Противовоспалительная терапия
Как известно, воспаление является нормальной реакцией слизистой оболочки околоносовых пазух, направленной на уничтожение вирусов и бактерий. Это сложная комплексная местная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция целостного организма на действие патогенного раздражителя.
Основными компонентами воспаления являются:
альтерация с выделением медиаторов
сосудистая реакция с экссудацией
пролиферация
В ответ на это высвобождаются медиаторы воспаления, в свою очередь вызывающие пролиферацию лейкоцитов, активацию Т-лимфоцитов и дальнейшее усиление воспаления.
К основным медиаторам воспаления (а в настоящий момент их известно более 50) относят гистамин, простогландины, лейкотриены и цитокины. И простагландины и лейкотриены являются конечным продуктом метаболизма фосфолипадов клеточной мембраны. На первом этапе под воздействием фосфолипазы А 2 происходит метаболизм фосфолипидов клеточной мембраны до арахидоновой кислоты.
В дальнейшем циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана, а липооксигеназный - к образованию лейкотриенов.
К провоспалительным цитокинам воспаления относятся интерлейкины (IL 1 , IL 3 , IL 4 , IL 5 , IL 6), фактор некроза опухолей (TNF α).
Результатом действия медиаторов воспаления становится усиление кровотока, изменение проницаемости сосудов, увеличение выхода клеток крови через сосудистую стенку с развитием отека . Кроме того респираторные агенты способны вызывать возрастание альфа-адренергической активности симпатических нервных окончаний, с чем связано увеличение образования вязкой слизи, и стимуляцию H 1 -гистаминовых рецепторов, приводящую к увеличению объема секрета за счет притока жидкости из-за повышенного поступления ионов натрия и хлора.
Таким образом, именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом.
Противовоспалительная терапия направлена в первую очередь на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию. Это ведет к купированию таких основных симптомов воспаления при острых синуситах как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки околоносовых пазух, чрезмерная экссудация. Поэтому противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых синуситов (???).
В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это противовоспалительные глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.
Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии острых синуситов (???). Благодаря своей способности к снижению антибактериальной активность фагоцитов и снижению секреции нейтральных протеаз глюкокортикостероиды ведут к снижению противоинфекционной защиты организма. Поэтому они не должны использоваться в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???). В то же время, как местные, так и системные глюкокортикостероиды показали свою высокую эффективность в лечении аллергического воспаления (аллергические риниты и риносинуситы) и хронического полипозного риносинусита (за исключением полипозно-гнойной его формы) (???).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют биосинтез простагландинов, угнетают активность циклооксигеназы, угнетают перекисное окисление липидов, влияют на кининовую систему. Все это делает их мощным средством в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???)..
Нестероидные противовоспалительные средства по механизму своего действия делятся на две группы.
Первая группа - активные ингибиторы синтеза простагладинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак). Они наиболее активны при остром воспалении.
Вторая группа - сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин, пироксикам, фенилбутозан). Эти препараты мало активны при остром воспалении, но весьма эффективны при хроническом.
Естественно, при лечении острых синуситов (???) предпочтение отдается препаратам первой группы.
В качестве противовоспалительной терапии неперфаративных острых отитов некоторые авторы предлагают местные глюкокортикостероидные препараты. Эффект от такого назначения может не всегда оправдать ожидания.
Комбинация местных глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков аминогликозиздного ряда прекрасно проявила себя при лечении острых наружных отитов. Это препараты гаразон (гентамицин + беклометозон), софрадекс (фрамецитина сульфа + дексаметазон), полидекса ушная (неомицин + полимиксин + дексаметазон). Такая комбинация позволяет не только эффективно ликвидировать микробную инфекцию, но и быстро купировать явления воспаления, благодаря эффективному действию местного кортикостероида. При остром среднем неперфоративном отите положительный эффект этих препаратов может быть обусловлен только противовоспалительным воздействием кортикостероидного компонента и, как следствие этого - частичным анальгезирующим эффектом. Потенциал же аминогликозидного антибиотика в данном случае остается неиспользованным. Поэтому при острых средних неперфоративных отитах целесообразнее использовать либо местные противовоспалительные препараты, либо противовоспалительные препараты в комбинации с анальгетиками локального действия.
Особняком от двух перечисленных групп системных противовоспалительных препартов стоит фенспирид (эреспал). Механизм действия фенспирида (эреспал) направлен непосредственно на метаболизм арахидоновой кислоты, путем блокирования транспорта ионов кальция, которые необходимы для активации фасфолипазы А 2 , что в свою очередь позволяет одновременно блокировать как образование простагландинов, так и лейкотриенов. В этом заключается важное преимущество фенспирида (эреспал) по сравнению с НПВП, влияющими только на циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП не препятствуют накоплению таких сильных провоспалительных медиаторов, как лейкотриены, с чем и связаны их многие побочные эффекты. Важно отметить, что фенспирид (эреспал), не являясь стероидным противовоспалительным средством и обладая тропностью к слизистой оболочке дыхательного тракта, лишен неблагоприятных системных побочных эффектов ГКС.
Фенспирид (эреспал) снижает остроту воспалительного процесса не только посредством влияния на каскад арахидоновой кислоты, но также и за счет антагонизма в отношении гистамина посредством блокады Н 1 - рецепторов и ингибиции 1 – адренергических рецепторов, что способствует уменьшению гиперпродукции вязкого секрета в очаге воспаления. Кроме того, фенспирид (эреспал) оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNF). Известно, что TNF усиливает цитотоксичность макрофагов, что с одной стороны, ведет к элиминации патогена, но с другой стороны, вызывает деструкцию тканей. Комплексный противовоспалительный механизм действия Эреспала позволяет быстрее нормализовать мукоциллиарный клиренс.
Эффективный контроль над воспалением способствует более быстрому разрешению основных клинических симптомов поражения уха.
Добавление фенспирида (эреспал) в схему лечения ЭСО позволяет быстрее добиться улучшения слуха, уменьшения чувства заложенности, снижения шума. Эффективность фенспирида (эреспала) подтверждена данными аудиометрии и тимпанометрии. Включение фенспирида (эреспал) в схему лечения пациентов с ЭСО сокращает сроки нормализации слуховых порогов по всей тон-шкале, а также сроки нормализации давления в полости среднего уха и восстановления подвижности барабанной перепонки (тимпанограмма типа А).
Таким образом, противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых отитов. По месту своего приложения фенспирид (эреспал) разработан специально для слизистых оболочек дыхательных путей, и поэтому при выборе средств системной противовоспалительной терапии острых отитов имеет преимущества перед другими противовоспалительными препаратами.
Системная антибиотикотерапия
Основным методом лечения ОСО, РОСО и ЗОСО является антимикробная терапия , причем первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, но лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений. Считается обязательным назначение антибиотиков во всех случаях ОСО у детей младше двух лет, а также пациентам с иммунодефицитными состояниями. Назначение антибиотиков необходимо при ЗОСО и РОСО.
Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, ЗОСО и РОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла . Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.
Чувствительность возбудителей ОСО к антибиотикам значительно варьирует в различных регионах. Общей тенденцией является нарастание резистентности пневмококков к пенициллину, макролидам и гемофильной палочки к ампициллину и амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, значительно выше вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы.
В Центральной части России у S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных при ОСО, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0% штаммов S.pneumoniae чувствительны к амоксициллину, 100% - к к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму; 98% штаммов H.influenzae чувствительны к амоксициллину, 100% -к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму .
Основной проблемой является высокая резистентность пневмококка и гемофильной палочки к ко-тримоксазолу: резистентность отмечена у 35% штаммов S.pneumoniae и 18% H.influenzae .
Изложенное выше показывает, что стратегия использования нового фторхинолона левофлоксацина должна основываться на его применении не только в качестве альтернативного средства лечения внебольничных респираторных заболеваний и мочевых инфекций. Врач может предпочитать его в таких конкретных ситуациях как пожилой возраст больного, недавно проведенные курсы антибиотикотерапии, алкоголизм, нарушения иммунитета, недавняя госпитализация, лечение в условиях дневного стационара и некоторых других случаях, когда фармакодинамические и фармакокинетические преимущества левофлоксацина способны сыграть решающую роль в исходе заболевания важно осуществлять реалистичную сравнительную фармакоэкономическую оценку различных противомикробных средств с учетом всех факторов .
Очевидно также, что в перспективе (после детальных исследований) перечень показаний для левофлоксацина может расшириться за счет других нозокомиальных инфекций, требующих применения парентеральных бактерицидных антибактериальных средств широкого спектра. Поэтому в ряде публикаций последних двух лет высказываются предположения по применению левофлоксацина в схеме лечения острых средних гнойных отитов средний тяжести и тяжелых как препарата, альтернативного традиционным бета-лактамным антибиотикам .
Учитывая широкое распространение ятрогенной антибиотиковой тугоухости в России следует строго запретить назначение любых антибиотиков аминогликозидного ряда при острых средних отитах. Воспалительный процесс в барабанной полости способствует проникновению аминогикозидов в жидкости внутреннего уха и токсическому поражению нейросенсорных клеток.
Секретолитическая терапия
Как уже было показано, в этиопатоненезе острых средних отитов ключевую роль играет дисфункция слуховой трубы. Главным образом в терапии отитов внимание обращает на восстановление воздухопроводящей функции слуховой трубы - адренализация устья, катетеризация, вазоконстрикторные препараты.
Но не менее важной является дренажная функция слуховой трубы. Благодаря согласованным колебаниям ресничек мерцательного эпителия, выстилающих просвет слуховой трубы, происходит эвакуация патологического содержимого из барабанной полости. При отеке слизистой оболочки трубы функции эта полностью утрачивается. К тому же, густой вязкий секрет, заполняющий барабанную полость, с трудом поддается эвакуации.
Аналогичные процессы происходят в околоносовых пазухах при острых синуситах и с успехом купируются с помощью муколитической, секретомоторной и секретолитической терапии. В комплексной же терапии недостаточно разработанным.
Важное значение в лечении синуситов имеют расплавление или размягчение и разжижение вязкого, густого секрета. Прием медикаментов с дифференцированным действием на продукцию секрета, уменьшение вязкости слизи и функцию ресничек позволяет реактивировать нарушенное мукоцилиарное очищение. Лекарственные средства, оказывающие подобный терапевтический эффект, объединяют в группы муколитических, секретомоторных и секретолитических препаратов .
Муколитические препараты изменяют физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости. С этой целью применяются смачиватели, снижающие поверхностное натяжение, или ферменты, вызывающие разрыв дисульфидных связей.
К секретомоторным препаратам относят лекарственные средства, которые через различные механизмы, в основном путем усиления моторной активности мерцательного эпителия, повышают эффективность мукоцилиарного очищения. Типичными представителями этой группы являются известные как бронхорасширяющие средства стимуляторы b2-адренорецепторов. Секретомоторным действием обладают также теофиллин, бензиламины и прежде всего эфирные масла.
Секретолитические препараты являются лекарственными средствами, улучшающими эвакуацию слизи путем изменения характера секреции. Эфирные масла растительного происхождения, экстракты различных растений, производные креозота (гваякол) и синтетические бензиламины, бромгексин и амброксол оказывают секретолитический эффект через механизм усиления секреции бронхиальных желез. Сложность фармакологической оценки муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов заключается в том, что до сих пор не имеется надежного метода экспериментального подтверждения их эффективности.
Одним из немногих препаратов этой группы, применяющийся в лечении острых средних отитов является сунупрет.
К противовоспалительным и десенсибилизирующим препаратам относятся, прежде всего, производные салициловой кислоты, пиразолона и гормональные препараты.
Натрия салицилат оказывает анальгезирующий, жаропонижающий и противовоспалительный эффект, ему свойственно также антигистаминное и антисептическое действие. Десенсибилизирующее влияние его наиболее отчетливо проявляется при ревматическом полиартрите (уменьшение и полное исчезновение внутрисуставного экссудата и периартикулярной отечности, устранение местного повышения температуры, быстрое купирование боли, полное восстановление функции пораженных суставов, нормализация температуры тела). Средняя суточная доза для взрослых в острой фазе болезни 8-12 г. Эта доза подбирается индивидуально в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата.
Достаточно эффективным и безопасным считается уровень салицилатов в крови до 35 мг%. При отсутствии заметного терапевтического эффекта в первые дни применения салицилатов дозу рекомендуется повысить.
При упорных формах заболевания с высокой температурой для повышения активности салициловой терапии применяют внутривенное введение 10% раствора натрия салицилата по 5-10 г на инъекцию 1-2 раза в день наряду с его приемом внутрь.
Существует единая точка зрения о времени назначения, способе применения и продолжительности лечения. Считают, что салицилаты следует назначать как можно раньше и в больших дозах (8--15 г в сутки). При стойком стихании острых явлений дозу салицилатов снижают до 4-б г в сутки до полной ликвидации клинических проявлений ревматического процесса.
При введении натрия салицилата в больших дозах возможны побочные явления (головокружение, сонливость, петехиальная сыпь на коже, диспепсические явления), в силу чего в последние годы натрия салицилат все чаще заменяют кислотой ацетилсалициловой, которая хорошо переносится как взрослыми, так и детьми. Она обладает хорошим противовоспалительным действием и гораздо реже вызывает побочные явления. Суточная доза 4- 6 г. При лечении ревматизма широко применяются препараты пиразо-лонового ряда (амидопирин, бута-дион и их аналоги). Амидопирин назначают по 0,5 г 4-6 раз в день. При этом необходимо систематически исследовать кровь, так как он может вызвать нейтропению, вплоть до агранулоцитоза. Субъективно амидопирин хорошо переносится, обладает сильным анальгезирующим действием.
Заменителем и производным амидопирина является анальгин, который применяют как per os (2- 3 г в день), так и внутримышечно (1-2 мл 25-50% раствора 2- 3 раза в день). Иногда уже через 15-30 мин после приема анальгина стихает боль в суставах. Однако по своему действию при ревматизме он все же несколько уступает амидопирину.
Производным пиразолонового ряда является бутадион (фенилбуазон, бутазолидин). Он обладает более энергичным антиревматическим действием по сравнению с салицилатами, а также более выраженным обезболивающим действием, ведет к быстрому снижению температуры тела и нормализации СОЭ, исчезновению симптомов ревматического перикардита, -смягчает или устраняет миогенные систолические шумы, а в отдельных случаях предупреждает развитие порока сердца. Более отчетливое влияние бутадиона отмечается при первичном ревмокардите, если лечение начато в первые 10-15 дней заболевания. При лечении бутадионом наступает более быстрое снижение повышенной проницаемости капилляров по сравнению с салицилатами. Однако у некоторых больных при лечении бутадионом наблюдаются побочные явления (снижение количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, гемоглобина, задержка жидкости и соли, гематурия, обострение язвенной болезни, диспепсические явления, кожная сыпь). Эти явления быстро проходят через несколько дней после отмены или снижения дозы препарата.
Бутадион назначают внутрь в порошках по 0,15 г 3-4 раза в день или внутримышечно (бутазолидин) по 2-3 мл 20% раствора ежедневно или по 5 мл через день. Противопоказан бутадион при язвенной болезни, лейкопении, анемии, сердечной декомпенсации, заболеваниях почек.
В настоящее время выпускают комбинированные препараты бутадиона (бутазолидина) с амидопирином — 1:1 (реопирин, пирабутол, иргапирин и др.). Форма выпуска — таблетки по 0,25 г и раствор. Применяют per os (3-4 таблетки в день), внутримышечно (2-3 мл ежедневно или по 5 мл 30% раствора через день). Показания и противопоказания такие же, как и у бутадиона.
Побочное действие производных пиразолона — нарушение водно-солевого обмена (задержка воды и натрия в организме с увеличением внеклеточной жидкости, уменьшением диуреза и значительным снижением эффективности мочегонных средств). Применение амидопирина и бутадиона может увеличивать степень недостаточности кровообращения, вплоть до приступов сердечной астмы. Поэтому при пороках сердца, более тяжелом течении ревмокардита и выраженной декомпенсации следует избегать назначения этих препаратов. Анальгин в меньшей степени способствует задержке в организме, воды и натрия.
При длительном применении производных пиразолона необходимо систематическое исследование крови (один раз в неделю), особенно при применении амидопирина, так как уже в самом начале его применения возможна лейкопения (вследствие повышенной чувствительности к препарату).
Продолжительность медикаментозной терапий при острой или подострой (активной) фазе болезни определяется состоянием реактивности организма и характером течения болезни, временем начала лечения, выполнением лечебного режима и ответной реакцией организма на проводимое лечение.
Длительность курса медикаментозного лечения устанавливается индивидуально для каждого больного. Лечение не должно прекращаться до исчезновения всех признаков активности ревматического процесса.
Продолжительность курса лечения короче при раннем его начале, в первые дни атаки, и дольше — при запоздалом — например, через месяц и позднее после начала заболевания. При рецидивирующих формах ревмокардита требуется длительное (3-5 месяцев) лечение, иногда повторным курсом в течение года, с применением различных антиревматических средств.
В последние годы при затяжном непрерывно рецидивирующем течении ревматизма рекомендуются препараты 4-аминохинолинового ряда — хингамин (делагил) и др. Лечебный эффект делагила (по 0,25- 0,5 г в день) проявляется через 3- 6 месяцев. При этом отмечается снижение экссудативных явлений и подавление продуктивных клеточных реакций, уменьшение высеваемости стрептококка из зева. При приеме делагила возможны побочные явления (гастралгии, лейкопения, кожная сыпь, зуд, снижение остроты и сужение полей зрения). Поэтому показано наблюдение окулиста и в случае необходимости — отмена препарата.
При ревматизме с выраженными нарушениями иммуногенеза, изменениями соединительной ткани, воспалительными реакциями, особенно аллергического характера, и т. д. показана гормональная терапия. Глюкокортикоиды обладают многосторонним действием. Наряду с угнетением образования плазматических и лимфоидно-ретикулярных клеток, в которых образуются антитела, они уменьшают продукцию антител и аутоантител, предупреждают связывание антител с производными мезенхимальной системы, снижая тем самым процессы дезорганизации соединительной ткани. Глюкокортикоиды также снижают миграцию нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, угнетают фагоцитоз, подавляют регенеративные процессы со стороны системы мононуклеарных фагоцитов (РЭС).
Угнетая выработку гиалуронидазы, подавляя продукцию гистамина, воздействуя на динамику кининов, стероиды снижают проницаемость капилляров тканей, играющих весьма важную роль в воспалительных и аллергических процессах. Кроме того, они через ферментные системы оказывают выраженное воздействие на функцию различных систем и органов, на обмен веществ организма. Наряду со снижением чувствительности тканей к аллергизирующим факторам, при применении стероидов повышаются чувствительность тканей к препаратам пиразолидинового ряда и эффективность препаратов, оказывающих патогенетическое действие. Несмотря на выраженное нарушение многих механизмов, стероиды, подавляя одни и усиливая другие процессы, способствуют выравниванию нарушенных реакций, тем самым способствуя сохранению гомеостаза.
Ред. проф. Г.И. Бурчинский
"Противовоспалительная терапия при ревматизме" — статья из раздела Ревматология
Дополнительная информация.
В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.
На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса.
Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ту- морнекротический фактор а, интерфероны у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).
Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лим- фоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаболиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, ЛТЕ4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне ПГБ2а, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).
Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления - аллергена, триггерного воздействия макроэкономических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.
Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.
В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):
Элиминация аллергена;
Специфическая иммунотерапия;
Лечение с использованием:
Мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-на- трия, хромогликата натрия);
Антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукас- таидр.);
Антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);
Антибактериальных препаратов;
Метилксантина (теопэка, теотарда и др.);
Глюкокортикоидных препаратов.
Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.
Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.
Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевьщелительной системы.
Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности рг-адренорецепторов к катехоламинам.
Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А(и стимуляции А2 из класса Р| пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотрие- на В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200,300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования - тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250,350,500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10-20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20-30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).
Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов.
В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: I) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.);
2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полу- выведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) - таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40- 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр)-таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.
Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейюотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (В.Л. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-агонистах, глюкокортикоидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвео- лярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокортикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме). Однако применение глюкокортикоидов - это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.
Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Уте- шев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.).
Глюкокортикоиды - биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпочечников синтезируется кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное - гидрокортизон (кортизол).
У взрослого человека за (утки вырабатывается 10-30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процес-
сов - основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 - в ночное время.
Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).
Табл. 7. Нежелательные реакции при применении глюкокортикоидов
 |  |
||
Системы, органы и физиологические эффекты
Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска-гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).
| Табл. 8. Условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (Boumpas et al., 1993) | |
| Условия возникновения | Нежелательные реакции |
| В начале лечения, избежать | Нарушение сна. |
| их появления невозможно | Эмоциональная лабильность. Повышение аппетита. Повышение массы тела |
| У больных, относящихся | Гипертензия. |
| к группам риска | Гипергликемия (вплоть до развития диабета). Ульцерогенный эффект. Угревая сыпь |
| При поддерживающей | Кушингоидный синдром. |
| или интенсивной терапии | Угнетение гилоталамо-гипофизарно- |
| (риск снижается при ис- | надпочечниковой системы. |
| пользовании минимальных | Инфекционные осложнения. |
| доз и щадящих режимов) | Остеонекроз. Миопатии. Нарушение заживления ран |
| Поздние реакции | Остеопороз. |
| (возможно, дозозависимые) | Атрофия кожи. Катаракта. Атеросклероз. Задержка роста. Жировое перерождение печени |
| Редкие и непредсказуемые | Психоз. |
| осложнения | Синдром псевдоопухоли мозга. Глаукома Эпидуральный липоматоз. Панкреатит |
Характеристика глюкокортикоидных препаратов. По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон - 8-12 ч, предни- золон, метилпреднизолон - 12-36 ч; среднеживущие: триами- цинолон, параметазон - 24-48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон-36-54 ч.
Практически в той же последовательности нарастает глюкокортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоид- ной активностью.
Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:
Глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5-1,5 ч;
Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;
Ацетаты, ацетониды - мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24-48 ч и общей продолжительностью до4нед.
Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его.
Применяется главным образом для заместительной терапии.
Форма выпуска:
Гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах - 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки идр.;
Гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах - 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизон-тева).
Преднизолон-синтетический глюкокортикоид.
Форма выпуска:
Таблетки-5,10,20 и 50 мг;
Преднизолона натрия фосфат, ампулы-30 мг/мл;
Преднизолона гемисукцинат (солю-декортин), порошок в ампулах-25,50 и 250 мг;
Преднизолона ацетат, суспензия в ампулах-25 и 50 мг.
Метштреднизопон-глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.
Форма выпуска:
Таблетки-4» 16,32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);
Метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах -40,125,250,500 и 1000 мг (метипред, солу-медрол);
Метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах - 40 мг (депо-медрол, метипред).
Триамцинолон-фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.
Форма выпуска:
Таблетки-2,4,8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);
Триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах-40 мг/мл (кеналог).
Дексаметазон-фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.
Форма выпуска:
Таблетки-0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);
Дексаметазона фосфат натрия, ампулы - 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).
Еетамстазон - фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.
Форма выпуска:
Таблетки-0,5 мг (целестон);
Бетаметазона динатрия фосфат, ампулы - 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;
Бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл- 3 мг/мл (целестон хронодозе);
Бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по
1 мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего
2 мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).
Применение глюкокортикоидов прн аллергических болезнях. Терапия глюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.
Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон - средство, наиболее близкое к кортизолу.
Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников. Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:
1. При длительной поддерживающей терапии преднизалоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.
При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (10 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иногда 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.
Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились фторированными глюкокортикоидами длительное время (триам- цинолон, дексаметазон).
2. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены глюкокортикоидов - через 2-7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения. Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.). "
Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокортикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.
Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.
Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия - внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.
Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.
Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, і нгаляционная долговременная терапия.
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен рядом факторов.
1. Глюкокортикоиды, проникая через мембрану клеток, в цитоплазме связываются со специфическим рецептором, образуя активированные комплексы, стимулируют в ядре клетки образование информационной ДНК, обеспечивающей синтез различных регуляторных белков, включая и липокортин. Последний ингибирует фермент фосфолипазу А2, что приводит к снижению синтеза простагландинов, лейкотриенов, активаторов воспалительной реакции.
2. Глюкокортикоиды, стабилизируя мембраны клеток, внутриклеточных органелл, микросом, снижают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, снижают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, активацию Т-хелперов.
3. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие иммуноглобулинов с тучной клеткой, ингибируя высвобождение биологически активных веществ. Они также подавляют синтез «противовоспалительных» цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей.
Предлагаемые режимы противовоспалительной терапии позволяют максимально избегать побочных реакций.
Инициирующая терапия (индукцияремиссии) проводится медролом в расчете на оптимальный противовоспалительный эффект в дозе 0,8 мг метилпреднизолона на 1 кг массы тела в день, т.е. для пациента массой 60 кг потребуется прием 16 мг утром, в обед и вечером-всего 48 мг в сутки. В зависимости от клинической ситуации и предполагаемой регрессии заболевания суточная доза медрола может быть и меньшей.
В целом данный режим терапии направлен на переключение максимально выраженной воспалительной реакции на минимальную за максимально короткий период, охватывающий не более 7- 10 дней, а чаще 3-4 дня. Например, подобная терапия при лечении токсидермии может быть полностью закончена в эти же дни без специального режима отмены медрола.
Если невозможно полностью отменить медрол в течение 10 дней, переходят на режим долговременной терапии, проведение которой медролом позволяет более успешно избегать нежелательных реакций, чем, например, при лечении полькортолоном, дексаметазоном.
Долговременная противовоспалительная терапия. Суточная доза медрола практически остается такой же, как и при проведении инициирующей терапии, только распределяется оиа на два приема - утром и в обед.
Долговременная противовоспалительная терапия как вынужденная мера проводится при развитии эозинофильных инфильтратов, после купирования астматического статуса, после купирования токсидермии, развившейся на фоне рецидивирующей крапивницы.
Долговременная терапия может осуществляться в зависимости от ситуации в течение 2 недель или больше, и практически при стабилизации заболевания она проводится в альтернативном режиме.
Альтернативный режим. Сущность проводимого лечения заключается в том, что суточная доза медрола, предусмотренная при долговременной терапии, дается через день, т.е. лечение осуществляется в прерывистом режиме.
В ряде случаев при переходе на альтернативный режим суточную дозу медрола вначале назначают через день в половинной дозе. Например, в первый день 48 мг медрола, во второй - 24 мг и т.д. Затем, если ремиссия остается стойкой, половинная доза полностью снимается.
Альтернативный режим лечения предполагает наличие эндогенного кортизола, обеспечивающего компенсацию заболевания при подобном чередовании медрола через день.
Такое лечение может продолжаться до 3-4 нед. При стойкой ремиссии переходят на режим отмены медрола.
Для предупреждения недостаточности надпочечников-синдрома отмены глюкокортикоидов-в случаях проведения долговременной противовоспалительной терапии более 10 дней мед- ролом, преднизолоном в таблетках в дозе более 20-40 мг/сут снижать дозу этих препаратов у больных с наступившим клиническим благополучием нужно поэтапно:
а) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась до 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждую последующую неделю;
б) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась более 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждые две недели.
У больных бронхиальной астмой снижение дозы пероральных глюкокортикоидов на 4 мг возможно за одну неделю на фоне перехода на режим применения ингаляционных глюкокортикоидов.
Во избежание системного действия глюкокортикоидов, где это возможно, отдается предпочтение местному их применению и препаратам, которые могут всасываться в минимальных количествах (ингаляционные глюкокортикоиды - будезонид, флутика- зон; элоком при нанесении на кожные покровы).
Пульс-терапия - вынужденная мера при различных ургентних ситуациях. Может применяться в составе комплексной терапии при второй или третьей стадии астматического статуса, при выведении из анафилактического шока.
Пульс-терапия осуществляется в виде внутривенных инфузий солу-медрола, доза которого может составлять 0,5-1,0 г в сутки в течение 1-2-3 дней с последующей полной отменой препарата.
За больными при этом осуществляется постоянное наблюдение (наибольшую угрозу представляет изменение артериального давления и экстрасистолия). Пульс-терапия до 500 мг может осуществляться солу-медролом с осторожностью (при необходимости) лицам старше 50 лет.
Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме позволяют создать оптимальную противовоспалительную концентрацию в очаге воспаления и исключить системные нежелательные реакции при условии соблюдения правил их применения (с помощью спейсеров и полоскания полости рта после впрыскивания препарата).
Ингаляционные глюкокортикоиды не используются для купирования приступов удушья, они предназначаются для противовоспалительной, противоаллергической, антипролиферативной терапии при аллергических ринитах и бронхиальной астме (см.).
Беклометазон для ингаляций используется в дозе от 200 до 1600 мкг/сут, интраназально по 100 мкг 2 раза в день в каждую ноздрю.
Форма выпуска:
Дозированные аэрозоли - в одной дозе 50,100 (альдецин, бекотид, бекломет) и 250 мкг (беклокорт форте, беклофорт) бек- лометазона дипропионата;
Бекодиск - оригинальная форма выпуска беклометазона в виде пудры в разовых дозах 100 и 200 мкг, ингалируется с помощью дискхалера;
Дозированные аэрозоли для интраназального применения по 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бек- ломет-назаль).
Флунизолид-фторированный глюкокортикоид, для ингаляций используется в дозе 1000 мкг/сут, интраназально-по 50 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.
Форма выпуска:
Флунизолид в виде дозированного аэрозоля со спейсе- ром - 250 мкг (ингакорт);
Дозированный ингалятор для интраназального применения, один вдох 25 мкг флунизолида (синтарис).
Будезонид - негалогенизированный глюкокортикоид.
Форма выпуска:
Будезонид в виде дозированного аэрозоля, один вдох 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт);
Будезонид в виде дозированного интраназального ингалятора, в одной дозе 50 мкг (ринокорт).
Флутиказон - препарат, имеющий высокий аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, превосходит будезонид в 2 раза.
Форма выпуска:
Фликсотид-дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 25,50,125 и 250 мкг флутиказона;
Фликсоназе-дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона.
Триамцинолон - фторированный глюкокортикоид.
Форма выпуска:
В виде дозированного аэрозоля со встроенным спейсером (азмакорт). Содержит в одной дозе 100 мкг триамцинолона аце- тонида;
Противовоспалительное действие кортикостероидов. Р.Дж. Флауэр, М.М. Дейл (R.J. Flower, M.M. Dale)
Именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом. Противовоспалительная терапия делится на топическую, описанную ранее, и системную.
В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.
Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии ОСО. Наоборот, НПВС являются обязательным компонентом в комплексном лечении острого воспаления среднего уха (уровень доказательности – I) .
Для клинического применения удобна классификация, согласно которой НПВС подразделяют на лекарственные средства (ЛС):
ЛС с сильным анальгетическим и слабо выраженным противовоспалительным действием (метамизол натрия, парацетамол, ацетилсалициловая кислота в дозе до 4 г/сут);
ЛС с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным эффектом (производные пропионовой и фенамовой кислот);
ЛС с сильным анальгетическим и выраженным противовоспалительным свойством (пиразолоны, производные уксусной кислоты, оксикамы, ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4 г и более и др.). При лечении болевого синдрома более широко используются ЛС с преобладающим анальгетическим эффектом.
Системная антибиотикотерапия
Основным методом лечения ОСО является системная антибактериальная терапия (уровень доказательности - I ). Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, учитывая, что острое воспаление среднего уха, чаще является осложнением респираторно вирусной инфекции, особенно в детском возрасте. Однако лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений.
ОСО является патологией, при которой наиболее часто необоснованно назначаются антибиотики, из-за боязни развития внутричерепных осложнений.
Поэтому, в ситуации, когда есть возможность провести исследование крови у пациента с ОСО, увеличение показателей «тройки» маркёров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин и лейкоциты), достоверно определит показания к назначению антибиотиков. Дифференциировать форму острого воспаления среднего уха и определить медикаментозную тактику, позволяет схема М.Д.Бакрадзе (2009), таблиц 1.
Таблица 1.
Первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла. Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.
С учетом типичных возбудителей и российских данных об антибиотикорезистентности препаратом первого выбора при ОСО является амоксициллин . При отсутствии достаточного клинического эффекта по прошествии трех дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавулановая кислота или заменить на антибиотик, активный против b–лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и моракселлы. Возможно пероральное применение антибиотиков цефалоспоринового ряда (цефуроксим аксетил, цефтибутен ). Если предпочтительным является внутримышечный путь введения, назначается цефтриаксона.
Необходимо помнить, что у пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, высока вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы. Поэтому при ЗОСО и РОСО лечение лучше начинать с перорального приема амоксициллина/клавуланата . Маленьким детям препарат назначают в виде суспензии.
Макролиды рассматриваются, как препараты второго ряда, в основном их
назначают при аллергии к b–лактамным антибиотикам.
Суточные дозы и режим введения антибиотиков при остром среднем отите представлены в таблице 2.
Таблица 2. Суточные дозы и режим введения антибиотиков при ОСО
| Антибиотик | Доза | Связь с приемом пищи | |
| Взрослые | Дети | ||
| Препараты выбора | |||
| Амоксициллин* | 1,5 г/сут в 3 приема или 2,0 г в сут в 2 приема | 40-50 мг/кг/сут в 2-3 приема | Независимо |
| Амоксициллина клавуланат 4:1, 7:1 («стандартные» дозы)** | 2 г/сут в 2-3 приема | 45-50 мг/кг/сут в 2-3 приема | В начале приема пищи |
| Амоксициллина клавуланат 14:1 («высокие» дозы)*** | 3,5-4 г/сут в 2-3 приема | 80-90 мг/кг/сут в 2-3 приема | В начале приема пищи |
| Амоксициллина клавуланат**** | 3,6 г/сут в/в в 3 введения | 90 мг/кг/сут в 3 введения | Независимо |
| Ампициллина сульбактам**** | 2.0–6,0 г/сут в/м или в/в в 3-4 введения | 150 мг/кг/сут в/м или в/в в 3-4 введения | Независимо |
| Цефтриаксон**** | 2,0-4,0 г/сут в 1 введение | 50-80 мг/кг/сут в 1 введение | Независимо |
| При аллергии на пенициллины (неанафилактической) | |||
| Цефуроксим аксетил | 1,0 г/сут в 2 приема | 30 мг/кг/сут в 2 приема | Сразу после еды |
| Цефтибутен***** | 400 мг/сут в 1 прием | 9 мг/кг/сут в 1 прием | Независимо |
| Цефиксим***** | 400 мг/сут в 1 прием | 8 мг/кг/сут в 1 прием | Независимо |
| При аллергии на пенициллины и цефалоспорины | |||
| Азитромицин****** | 500 мг/сут в 1 прием | 12 мг/кг/сут в 1 прием | За 1 ч до еды |
| Кларитромицин****** | 1000 мг/сут в 2 приема (форма СР – в 1 прием) | 15 мг/кг/сут в 2 приема | Независимо |
| Джозамицин | 2000мг/сутки в 2 приёма | 40-50 мг/кг/сутки 2-3 приёма | независимо |
*при отсутствии факторов риска резистентности, стартовая терапия
** при наличии факторов риска наличия резистентных штаммов гемофильной палочки и моракселлы, при неэффективности стартовой терапии амоксициллином
*** в случае выделения, высокой вероятности или высокой региональной распространенности пенициллин-резистентных штаммов пневмококка
**** в случае необходимости парентерального введения (низкая комплаентность, нарушение энтеральной абсорбции, тяжелое состояние)
*****в случае выделения или высокой вероятности этиологической роли гемофильной палочки или моракселлы (ограниченная активность в отношении пенициллин-резистентных штаммов пневмококка)
******отмечается рост резистентности всех основных возбудителей ОСО к макролидам
Препараты выбора для лечения ОСО в амбулаторных условиях представлены в таблице 3.
Таблица 3. Препараты выбора для лечения острого среднего отита в амбулаторных условиях
| Препараты | Дозы и режимы применения |
| Амоксициллин/клавуланат | Внутрь, 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней |
| Азитромицин | Внутрь, 500 мг 1 раз в сутки в течение 3–6 дней |
| Кларитромицин | Внутрь, 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней Форма СР 1 раз в сутки в течение 5-7 дней |
| Джозамицин | Внутрь, 1000 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней |
| Цефуроксим | Внутрь, 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней |
| Цефиксим | Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки в течение 5-7 дней |
| Цефтибутен | Внутрь, 400 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней |
Существует условная схема, используя которую, по характеру течения отита или наличию отдельных симптомов можно предположить вид возбудителя и подобрать оптимальный антибиотик (рис. 1):
Рис. 1. Алгоритм лечения ОСО, ЗОСО и РОСО антибиотиками
· S. pneumoniae , если имеется нарастающая оталгия и температура, появилась спонтанная перфорация.
· Пенициллинорезистентный S. pneumoniaе , если предшествующее лечение проводилось ампициллином, азитромицином, эритромицином, ко–тримоксазолом, если проводилась антибиотикопрофилактика или имеется анамнез РОСО.
· Менее вероятно присутствие S. pneumoniaе , если симптомы слабо выражены, а предшествующее лечение было проведено адекватными дозами амоксициллина.
· H. influenzae , если имеется сочетание симптомов отита и конъюнктивита.
· b–лактамазообразующий H. influenzae или M. catarrhalis : если проводилась антибактериальная терапия в течение предшествующего месяца; при неэффективности 3-дневного курса лечения амоксициллином; у ребенка часто болеющего или посещающего детский сад.
· Менее вероятно присутствие H. influenzae , если предшествующая терапия была проведена цефалоспоринами третьего поколения.
Сроки антибактериальной терапии и причины ее неэффективности .
Стандартная длительность курса антибиотикотерапии при ОСО при впервые возникшем заболевании составляет 5-10 дней. Более длительные курсы терапии показаны детям младше 2 лет, детям с отореей и сопутствующими заболеваниями. Сроки антибиотикотерапии при ЗОСО и РОСО определяются индивидуально, обычно они более длительные (при пероральном приеме – не менее 14 дней). Считается, что курс системной антибактериальной терапии не должен завершаться до купирования отореи.
Причинами неэффективности антибиотикотерапии при ОСО, ЗОСО и РОСО могут быть следующие факторы:
· неадекватная дозировка антибиотика
· недостаточная всасываемость
· плохая комплаентность
· низкая концентрация препарата в очаге воспаления.
Нужно особо сказать об антимикробных препаратах, которые не следует назначать для лечения ОСО . К ним, в первую очередь, относятся тетрациклин, линкомицин, гентамицин и ко–тримоксазол. Эти препараты малоактивны в отношении S. pneumoniaе и/или H. influenzae и не лишены опасных побочных эффектов (риск развития синдромов Лайелла и Стивенса–Джонсона у ко–тримоксазола и ототоксичность у гентамицина).
Парацентез (уровень доказательности III ) показан при выраженной клинической симптоматике (боль в ухе, повышение температуры тела) и отоскопической картине (гиперемия, инфильтрация, выбухание барабанной перепонки). Парацентез также показан при «стёртой» клинической картине, но при ухудшении состояния пациента (несмотря на проводимую антибиотикотерапию) и нарастание показателей маркёров воспаления.
Медикаментозная тактика в постперфоративной стадии ОСО.
Перфорация барабанной перепонки и появление гноетечения значительно меняет картину клинического течения острого среднего остита и требует соответствующей перестройки лечебной тактики.
Так как боль в ухе стихает, общее состояние больного нормализуется, то следует полностью отказаться от симптоматической анальгезирующей терапии.
Появление перфорации барабанной перепонки резко ограничивает нас в выборе средств эндауральной терапии. Осмотически активные препараты следует полностью исключить. Также следует исключить все ушные капли, содержащие аминогликозидные анитиботики из-за возможного ототоксического эффекта.
С другой стороны, появление перфорации барабанной перепонки дает нам дополнительный путь введения лекарственных средств - транстимпанальный.
Исключив ушные капли, имеющие в составе аминогликозидные антибиотики и спиртовую основу, возможно применение: ушных капель на основе группы рифамицина, фторхинолона и ацетилцистеин + тиамфинекол, о котором упоминалось ранее.
В постперфоративной стадии проводимая терапия во многом аналогична терапии, применяемой на предыдущих стадиях: сохраняется разгрузочная терапия, направленная на восстановление функции слуховой трубы, антибактериальная, противовоспалительная и секретолитическая терапия.
На последней стадии ОСО, стадии репарации, врачу следует попытаться добиться наиболее полного восстановления слуха и аэрации полостей среднего уха, так как на этой стадии велика опасность перехода острого состояния в хроническое. В этой связи необходимо проводить отомикроскопию в динамике (контроль рубцевания перфорации барабанной перепонки).
Необходимо проведение мероприятий, направленных на восстановление функции слуховой трубы, противовоспалительной и секретолитической терапии. Восстановление аэрации полостей среднего уха должно быть подтверждено объективными методами исследования (тимпанометрия), особенно у детей с рецидивирующим средним отитом.
Список литературы
1. Бакрадзе М.Д. Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями. Автореф. Дис.док.мед.наук. – Москва, 2009.
2. Беликов А.С. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии острых отоларингологических инфекций. Автореф. дис. канд. мед. наук. – Смоленск, 2001.
3. Богомильский М.Р., Самсыгина Г.А., Минасян В.С. Острый средний отит у новорожденных и грудных детей. – М., 2007. – 190 с.
4. Дроздова Н.В. Реабилитация детей с начальными формами кондуктивной тугоухости // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб., 1996. – 17 с.
5. Загорянская М.Е., Румянцева М.Е., Каменецкая С.Б. Роль эпидемиологического исследования слуха в ранней диагностике сенсоневральной тугоухости у взрослых // Тез. конференции “Современные методы диагностики и реабилитации больных с патологией внутреннего уха”. М.,1997: 23–24.
6. Зайцев А.А., Карпов О.И., Игнатов Ю.Д. Левофлоксацин - новый “респираторный фторхинолон” - Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости - 2002 - № 3 - с.70-72
7. Каманин Е.И., Егорова О.А. Острый средний отит у детей: клиническое значение и антибактериальная терапия. Клиническая антимикробная химиотерапия 2000; 2, №2: 57–62.
8. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР–органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, под. ред. Л.С.Страчунского и др. М., 2002: 211–9.
9. Карнеева О.В., Гаращенко Т.И., Якушенкова А.П. Состояние слуховой трубы у детей с экссудативными и рецидивирующими средними отитами // Новости оториноларингологии и логопатии. – 1995. – №3–4. – С. 35–39.
10. Кобрак Г. Среднее ухо -Гос.изд.мед.лит., М -1963 - с. 32-34
11. Козлов М.Я. Острые отиты у детей и их осложенения - Л, Медицина - 1986 - 232 с.
12. Косяков С.Я., Лопатин А.С. Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего острого среднего отита - Русский медицинский журнал - 2002 - том 10, № 20 - с.1-11
13. Крюков А.И., Туровский А.В. Острый средний отит, основные принципы лечения в современных условиях - Consilium medicum - 2002 - том 2 №5 - с.11-17
14. Пальчун В.Т., Крюков А.И., Кунельская Н.Л. и др. Острое воспаление среднего уха - Вестник оторинолар. - 1997 - №6 - с. 7-11
15. Ситников В.П., Рязанцев С.В., Халимбеков Б.Х. Ушные капли ципромед в лечении острых и хронических отитов - Российская оториноларингология - 2003 - № 1 - с.244-246
16. Стратиева О.В., Арефьева Н.А. Архитектоника среднего уха в патогенезе экссудативного отита - Уфа, 2000 - 62 с.
17. Страчунский Л.С., Богомильский М.Р. Антибактериальная терапия острого среднего отита у детей - Детский доктор - 2000 - № 2 - с. 32-33
18. Тарасов Д.И., Федорова У.К., Быкова В.П. Заболевания среднего уха - М, Медицина - 1988 - 287 с.
19. Туровский А.Б., Крюков А.И. Острое воспаление наружного и среднего уха. Consilium Medicum 2000; 2, №8: 323–5.
20. Ярославский Е.И. Возрастная морфология височной кости и заболевание среднего уха в раннем детстве. – Омск, 1947. – 126 с.
21. Bergeron M.G., Ahroheim C., Richard J.E. et al. Comparative efficacies of erythromycin–sulfisoxazole and cefaclor in acute otitis media: a double blind randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 654–60.
22. Daly K.A., Brown J.E., Lindgren B.R. et al. Epidemiology of otitis media onset by six months of age. Pediatrics 1999; 103: 1158–66.
23. Froom J., Culpepper L., Grob P. et al. Diagnosis and antibiotic treatment of acute otitis media; report from international primary care network. Br Med J. 1990; 300: 582–586.
24. Green S.M., Rothrock S.G. Treatment of acute otitis media in children with single injection of Ceftriaxone. Pediatrics 1993; 91: 23–30.
25. Healy G.B. Otitis media and middle ear effusions. In: Ballenger JJ, Snow JB, Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery. 15th edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996: 1003–9.
26. Kligman E.W. Earache. In: Weiss B.D., Ed. Twenty common problems in primary care. 1st edition. New York: McGrow Yill, 1999: 123–44.
27. Kozyrskyi A.L., Hildes–Ripstein G.E., Longstaffe S. et al. Short course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Library 2001; Issue 1.
28. Laphear B.P., Byrd R.S., Auringer P., Hall P.A. Increasing prevalence of recurrent otitis media among children in the United States. Pediatrics 1997; 99:1–7.
29. Mandell L.A., Peterson L.R., Wise R. et al. The battle against emerging antibiotic resistance: Should fluoroqionololes be used to treat children? - Clin Infect Dis 2002 - vol.35 - № 15 - pp.721-727
30. Pichichero M.E., Pichichero C.L. Persistent acute otitis media: Causative pathogens. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 178–83.
31. Pichichero M.E., Reiner S.A., Jenkins S.G. et al. Controversies in the medical management of persistent and recurrent acute otitis media. Ann Otol Laryngol 2000; 109: 2–12.
32. Teele D.N., Klein J.O., Rosner B. et al. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in Greater Boston. J Infect Dis 1989; 160:83–94.
33. Uhari M., Mantyssaari K., Niemela M.. Meta–analitic review of the risk factors for acute otitis media. Clin Infect Dis 1996; 22: 1079–83.
Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию. В такой ситуации лечение антибиотиками приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма больного.
Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в противовоспалительной терапии МВ.
Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.
Глюкокортикоиды . В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сутки через день). При длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (эластазы, интерлейкина-8).
В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (БЕКОТИД фирмы GlaxoSmithKline;Пульмикорт-суспензия и ПУЛЬМИКОРТ-турбохалер фирмы AstraZeneka).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе механизма их действия лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОК) арахидоновой кислоты, которая в свою очередь катализирует синтез простагландинов и тромбоксана (изоформа ЦОК-1), а также медиаторов воспаления (изоформа ЦОК-2).
НПВП неселективого действия (ингибируют ЦОК-1 и ЦОК-2), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др., оказывают выраженный противовоспалительный эффект. Но их применение чревато развитием серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пептических язв, со стороны системы кроветворения возможны анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, со стороны почек - нефротический синдром, интерстициальный нефрит. Указанные побочные эффекты связаны с ингибированием изоформы ЦОК-1, участвующей в синтезе протективных тканевых простагландинов.
НПВП селективого действия, действующие избирательно на ЦОК-2, обладают противовоспалительным эффектом на уровне классических НПВП при отсутствии вышеназванных побочных эффектов.
Найз (нимесулид), фирма Dr.Reddy ’ s Laboratories (Индия) - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое средство, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование индуцируемой воспалением циклооксигеназы (ЦОК-2), тормоз синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов. Нимесулид обладает протективным действием по защите тканей от свободных радикалов и протеаз и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов.
Мы изучали клиническую эффективность и безопасность применения препарата Найз в лечении хронического воспалительного процесса у детей с МВ.
Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сутки в 2-3 приема у 16 детей с муковисцидозом в возрасте от 5 до 18 лет. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в группу не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными ФЭГДС. Противовоспалительный эффект оценивался по изменению уровня маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовались основные показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) за 1 год до начала применения Найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели ФВД в течение года, предшествовавшему началу применения Найз, значимо снизились у всех детей - р=0,028 (для ФЖЕЛ) и р=0,04 (для ОФВ1). Наиболее выраженное снижение показателей ФВД отмечено у детей с более тяжелым течением МВ. На фоне применения Найз отрицательной динамики показателей ФВД не отмечалось. Это показывает, что применение Найз позволило приостановить прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового соотношения (р=0,07). Результаты измерения уровня фактора некроза опухоли (ФНО) показывают, что нимесулид обладает противовоспалительной активностью. В то же время, у большинства больных отмечена тенденция к повышению активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Повышение уровня эластазы можно рассматривать, как маркер гибели нейтрофилов в условиях депривации факторов их роста. Для более четкой трактовки полученных иммунологических изменений необходимо дальнейшее динамическое исследование.
Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными свойствами.
Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.
В нашем исследовании группе детей, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (сумамед®) в дозе 250 мг через два дня или кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. Азитромицин и кларитромицин - полусинтетические производные эритромицина А. Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов, разработан фармацевтической компанией "Pliva" (Хорватия), путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, превращая кольцо в 15-атомное. Кларитромицин - 6-о-метилэритромицин - отличается от эритромицина наличием метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца и является 14-членным макролидом. Оба препарата сходны по характеру сахаров (дезозаминоза и кладиноза), составляющих боковые цепи, которые определяют действие макролидов на синегнойную палочку.
В исследуемую группу вошли 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет. Одним из главных критериев при отборе больных было наличие синегнойной палочки в мокроте. У 12 больных имела место хроническая колонизация P.aeruginosa muc., у остальных наблюдался нерегулярный высев P.aeruginosa в сочетании с другой грамотрицательной флорой (Psеudomonas species, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) или золотистым стафилококком (Staphyloccocus aureus).
Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, показателям функции внешнего дыхания (ФВД) - ФЖЕЛ и ОФВ1, маркерам воспаления в мокроте - активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-g (ИФ-g), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) и в крови - чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты P.aeruginosa, с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма).
При анализе было выявлено, что в течение 6 месяцев до начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3±2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0±1,5%). За 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0±2,1% и 7,1±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.
При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-a в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р1,3=0,02). В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.
Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-a в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малы доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания.
Ингибиторы протеаз. В норме эпителиальная поверхность защищена от действия протеаз, антипротеазами. Главным ингибитором нейтрофильной эластазы является a1-антитрипсин (a1-антипротеаза). Этот белок острой фазы продуцируется гепатоцитами. В легких он покрывает бронхиолы и альвеолы и обеспечивает более 90% антинейтрофильной эластазной защиты. Хотя продукция a1-антипротеазы у больных МВ сохранена, ее активность недостаточна из-за чрезмерного содержания нейтрофильной эластазы в мокроте больных МВ.
Рекомбинантный a1-антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов (содержание a1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости при этом увеличивается в 2-3 раза). При этом повышается антинейтрофильная эластазная емкость и облегчается микробицидная активность нейтрофилов.
Секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) - антипротеаза, которую можно производить по технологии рекомбинантной ДНК, секретируется респираторным эпителием бронхов и бронхиол, однако в роли антипротеазного агента выступает в основном в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Работы с SLPI показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную способность легких. Это очень важно для больных МВ, так как защищает a1-антипротеазу легких от инактивации свободными радикалами.
Пентоксифиллин - коронарный вазодилататор, может быть полезен при МВ, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования TNFa - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина 1-b (ИЛ-1b) (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).