«Не должно лечить и самой болезни, для которой части и названия не находим, не должно лечить и причину болезни, которая часто ни нам, ни больному, ни окружающим его неизвестны, а должно лечить самого больного, его состав, его орган, его силы».
Профессор М. Я. Мудров (актовая речь «Слово о способе учить и учиться медицине практической
или деятельному врачебному искусству при постелях больных», 1820 г.)
Уважаемые коллеги, кроме терапевтов и врачей общей практики с проблемой коморбидности весьма часто сталкиваются и узкие специалисты. К сожалению, они крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологи, офтальмологи, хирурги и другие специалисты -ологи зачастую выносят в диагноз лишь «свое» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии «на откуп» другим специалистам. Негласным правилом любого профильного отделения стала консультативная работа терапевта, взявшего на себя синдромальный анализ пациента, а также формирование диагностической и лечебной концепции, учитывающей потенциальные риски больного и его отдаленный прогноз.
Все в организме связано (слава Богу, этот факт уже мало кто отрицает). Ни одна функция, ни один орган, ни одна система не работает изолированно. Их беспрерывная совместная деятельность поддерживает гомеостаз, обеспечивает слаженность происходящих процессов, защищает организм. Однако в реальной жизни этот идеальный с точки зрения природы механизм ежесекундно сталкивается с множеством патологических агентов, под действием которых отдельные его составляющие выходят из строя, приводя к развитию заболевания. Случись оно — и сотни адаптационных и защитных механизмов запустят тысячи химических реакций и физиологических процессов, направленных на подавление, ограничение и полное устранение болезни, а также предупреждение ее осложнений.
Ничто не проходит бесследно. Нарушение работы одного, казалось бы, крошечного звена, несмотря на своевременное устранение дефекта, влечет за собой изменения в течении многих процессов, механизмов и функций. Это способствует появлению новых болезней, дебют которых может состояться спустя многие годы. Кроме того, столь бурный ответ организма на воздействие патологического агента возможен далеко не всегда. Его защитные силы утрачиваются с возрастом, а также угасают на фоне иммунодефицита, обусловленного широким спектром причин.
Отдельных болезней нет. Однако зачастую врачи профилактируют, диагностируют и лечат возникшее у пациента заболевание изолированно, уделяя недостаточно внимания перенесенным этим человеком болезням и его сопутствующей патологии. Практический процесс из года в год тянется своим чередом, идет, как будто болезнь у пациента одна, словно лечить нужно лишь ее. Медицина вынуждена становиться банальностью. С точки зрения современной медицины, такое положение вещей не может сохраняться и дальше, а поэтому было бы правильнее рассматривать текущее заболевание и искать подходы к нему в совокупности с анализом перенесенных болезней, факторов риска и предикторов, имеющихся у больного, а также с расчетом вероятности потенциально возможных осложнений.
Индивидуальный подход к больному диктует необходимость разностороннего изучения клинической картины основного, сопутствующих и перенесенных заболеваний, а также их комплексной диагностики и рационального лечения. Именно в этом и заключается озвученный в эпиграфе к нашей статье знаменитый принцип русских врачей, ставший достоянием мировой медицины и предметом многолетних дискуссий отечественных и зарубежных ученых и клиницистов. Однако еще задолго до Мудрова, Захарьина, Пирогова и Боткина, провозгласивших в России этот принцип ведения соматических больных, в Древнем Китае зародилась народная медицина, использовавшая комплексный подход к лечению человеческого организма, полную диагностику заболеваний вкупе с общим оздоровлением организма и единением его с природой. В Древней Греции великий мыслитель и врач Гиппократ писал: «Осмотр тела — целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». Он, наперекор своим противникам, был убежден в необходимости поиска глубоко спрятанной причины болезни, а не устранения лишь ее симптомов. Лекарям Древнего Египта, Вавилонии и Средней Азии также было известно о взаимосвязи одних болезней с другими. Более четырех тысячелетий назад им была известна диагностика болезней по пульсу, измерение которого сегодня используется разве что в диагностике болезней сердца. Многие века назад поколения врачей пропагандировали целесообразность комплексного подхода в выявлении болезни и исцелении больного, однако современная медицина, отличающаяся обилием диагностических методик и разнообразием лечебных процедур, потребовала конкретизации. В данной связи назрел вопрос — как всесторонне оценить больного, страдающего одновременно несколькими заболеваниями, с чего начать его обследование и на что в первую и последующие очереди направить лечение?
Многие годы этот вопрос оставался открытым, пока в 1970 г. Alvan Feinstein — выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, оказавший значительное влияние на технику проведения клинических исследований, а особенно в области клинической эпидемиологии, не предложил понятие «коморбидность» (лат. со — вместе, morbus- болезнь). Он вкладывал в этот термин представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него . Явление коморбидности профессор А. Feinstein продемонстрировал на примере соматических больных острой ревматической лихорадкой, обнаружив худший прогноз пациентов, страдающих одновременно несколькими заболеваниями.
Непосредственно вскоре после открытия коморбидности она была выделена в качестве отдельного научно-исследовательского направления. Широкое изучение сочетания соматической и душевной патологии нашло место в психиатрии. I. Jensen (1975 г.) , J. H. Boyd и J. D. Burke (1984 г.) , W. C. Sanderson (1990 г.) , Ю. Л. Нуллер (1993 г.) , L. Robins (1994 г.) , А. Б. Смулевич (1997 г.) , C. R. Cloninger (2002 г.) и другие ведущие психиатры посвятили долгие годы выявлению ряда коморбидных состояний у больных с разнообразнейшими психическими расстройствами. Именно эти исследователи разработали первые модели коморбидности. Одни из открытых моделей рассматривали коморбидность как наличие у человека в определенный период жизни более чем одного заболевания, а другие — как относительный риск человека с одним заболеванием приобрести другое расстройство. Эти ученые выделили транссиндромальную, транснозологическую и хронологическую коморбидность. Первые представляют собой сосуществование у одного пациента двух и/или более синдромов или заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой, а последний вид требует их временного совпадения. Эта классификация во многом была не точна, но позволила понять, что коморбидность может быть связана с единой причиной или едиными механизмами патогенеза этих состояний, что иногда объясняется сходством их клинических проявлений, которое не позволяет точно дифференцировать нозологии.
Проблемой влияния коморбидности на клиническое течение основного соматического заболевания, эффективность медикаментозной терапии, ближайший и отдаленный прогноз больных занимались талантливые клиницисты и ученые различных медицинских специальностей во многих странах мира. Среди них были M. H. Kaplan (1974 г.) , M. E. Charlson (1987 г.) , F. G. Schellevis (1993 г.) , H. C. Kraemer (1995 г.) , M. van den Akker (1996 г.) , T. Pincus (1996 г.) , A. Grimby (1997 г.) , S. Greenfield (1999 г.) , M. Fortin (2004 г.) , A. Vanasse (2005 г.) и C. Hudon (2005 г.) , Л. Б. Лазебник (2005 г.) , А. Л. Вёрткин и О. В. Зайратьянц (2008) , G. E. Caughey (2008 г.) , Ф. И. Белялов (2009 г.) , Л. А. Лучихин (2010 г.) и многие другие. Под их влиянием у термина «коморбидность» возникло множество синонимов, среди которых наиболее ярко выделяются «полиморбидность», «мультиморбидность», «мультифакториальные заболевания», «полипатия», «соболезненность», «двойной диагноз», «плюрипатология» и т. д. Благодаря проделанной работе в некоторой степени стали ясны причины коморбидности: анатомическая близость, единый патогенетический механизм, причинно-следственная связь и осложнение. Однако, несмотря на обилие определений и синонимов, единая классификация и общепринятая терминология коморбидности сегодня отсутствуют.
Некоторые авторы противопоставляют друг другу понятия коморбидности и мультиморбидности, определяя первую как множественное наличие заболеваний, связанных доказанным единым патогенетическим механизмом, а вторую как наличие множественных заболеваний, не связанных между собой доказанными на настоящий момент патогенетическими механизмами . Другие утверждают, что мультиморбидность есть сочетание множества хронических или острых болезней и медицинских состояний у одного человека, и не делают ударения на единство или разность их патогенеза . Однако принципиальное уточнение термину «коморбидность» дали H. C. Kraemer и M. van den Akker, определив ее как сочетание у одного больного нескольких, именно хронических, заболеваний. Они же предложили первую классификацию коморбидности . Согласно их данным, факторами, влияющими на развитие коморбидности, могут являться хроническая инфекция, воспаление, инволютивные и системные метаболические изменения, ятрогения , социальный статус, экологическая обстановка и генетическая предрасположенность.
Причинная коморбидность вызвана параллельным поражением различных органов и систем, которое обусловлено единым патологическим агентом, например алкогольная висцеропатия у больных хронической алкогольной интоксикацией, патология, ассоциированная с курением, или системное поражение при коллагенозах .
Осложненная коморбидность является результатом основного заболевания и обычно последовательно через некоторое время после его дестабилизации проявляется в виде поражения органов?мишеней. Примерами данного вида коморбидности являются хроническая почечная недостаточность вследствие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2?го типа или же развитие инфаркта головного мозга в результате осложненного гипертонического криза у больных гипертонической болезнью.
Ятрогенная коморбидность проявляется при вынужденном негативном воздействии врача на пациента, при условии заранее установленной опасности той или иной медицинской процедуры. Широко известен глюкокортикостероидный остеопороз у больных, длительное время получающих терапию системными гормонами, а также лекарственный гепатит в результате химиопрофилактики туберкулеза легких, назначенной по поводу виража туберкулиновых проб.
Неуточненная коморбидность предполагает наличие единых патогенетических механизмов развития заболеваний, составляющих данную комбинацию, но требует проведения ряда исследований, подтверждающих гипотезу исследователя или клинициста. Примерами этого вида коморбидности служат развитие эректильной дисфункции у пациентов с атеросклерозом и артериальной гипертензией, а также возникновение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у «сосудистых» больных.
Примером так называемой «случайной» разновидности коморбидности является сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и желчнокаменной болезни или же комбинация приобретенного порока сердца и псориаза. Однако «случайность» и кажущаяся алогичность данных комбинаций в скором времени может быть объяснена с клинических и научных позиций.
Коморбидность как сосуществование двух и/или более синдромов или заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них, широко представлена среди пациентов, госпитализированных в терапевтические стационары. На этапе первичной медицинской помощи пациенты с наличием одновременно нескольких заболеваний являются скорее правилом, чем исключением. Согласно данным M. Fortin, основанным на анализе 980 историй болезни, взятых из ежедневной практики семейного врача, распространенность коморбидности составляет от 69% у больных молодого возраста (18-44 лет) до 93% среди лиц средних лет (45-64 лет) и до 98% — у пациентов старшей возрастной группы (старше 65 лет). При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 — у стариков . В этой работе автор указывает, что основополагающие исследования медицинской документации, нацеленные на изучение распространенности коморбидности и выявление ее структуры, были проведены еще до 1990-х гг.. Обращают на себя внимание источники получения информации, которыми пользовались исследователи и ученые, занимавшиеся проблемой коморбидности. Ими были истории болезни , амбулаторные карты пациентов и другая медицинская документация, имеющаяся у семейных врачей , в страховых компаниях и даже в архивах пансионатов для престарелых . Перечисленные методы получения медицинской информации в большинстве своем были основаны на клиническом опыте и квалификации клиницистов, ставивших больным клинически, инструментально и лабораторно подтвержденные диагнозы. Именно поэтому при своей безусловной компетентности они были весьма субъективны. Удивляет тот факт, что ни в одном из выполненных исследований коморбидности не был проведен анализ результатов патологоанатомических вскрытий умерших больных, что было бы очень важно. «Должность врачей вскрывать коего лечили», — сказал когда-то профессор Мудров. Аутопсия позволяет достоверно установить структуру коморбидности и непосредственную причину смерти каждого пациента независимо от его возраста, пола и гендерных характеристик. Статистические данные по коморбидной патологии, опирающиеся на данные секции, в значительной степени лишены субъективизма.
Профилактика и лечение хронических заболеваний обозначены Всемирной Организацией Здраво-охранения как приоритетный проект второго десятилетия XXI века, направленный на улучшение качества жизни населения мира . Этим обусловлена повсеместная тенденция к проведению крупномасштабных эпидемиологических исследований в разных областях медицины, выполненных с применением серьезных статистических расчетов .
Анализ десятилетнего австралийского исследования пациентов с шестью распространенными хроническими болезнями продемонстрировал, что около половины пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию, 20% — сердечно-сосудистые заболевания, а 14% — сахарный диабет 2-го типа. Более 60% пациентов с бронхиальной астмой указали на сопутствующий артрит, 20% — на сердечно-сосудистые заболевания и 16% — на сахарный диабет 2-го типа . У пожилых пациентов с хронической почечной недостаточностью частота ИБС выше на 22%, а новых коронарных событий — в 3,4 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек . При развитии терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии, частота хронических форм ИБС составляет 24,8%, а инфаркта миокарда — 8,7%. Число коморбидных заболеваний существенно повышается с возрастом. Коморбидность повышается с 10% в возрасте до 19 лет до 80% у лиц 80 лет и старше .
В канадском исследовании, включавшем 483 больных ожирением, было установлено, что распространенность связанных с ожирением сопутствующих заболеваний была выше среди женщин, чем мужчин. Исследователи обнаружили, что около 75% пациентов с ожирением имели сопутствующие заболевания, которыми в большинстве случаев являлись дислипидемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет 2?го типа. Примечателен тот факт, что среди молодых пациентов с ожирением (от 18 до 29 лет) более двух хронических заболеваний имели 22% мужчин и 43% женщин .
По нашим данным, основанным на материалах более трех тысяч патологоанатомических секций (n = 3239) больных соматической патологией, поступивших в многопрофильный стационар по поводу декомпенсации хронического заболевания (средний возраст 67,8 ± 11,6 года), частота коморбидности составляет 94,2% . Наиболее часто в работе врача встречаются комбинации из двух и трех нозологий, но в единичных случаях (до 2,7%) у одного пациента сочетаются до 6-8 болезней одновременно .
Четырнадцатилетнее исследование 883 больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, проведенное в Великобритании, показало, что данное заболевание связано с широким спектром соматической патологии. В структуре коморбидности этих пациентов наиболее часто встречаются злокачественные новообразования, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи и мочеполовой системы, а также геморрагические осложнения и другие аутоиммунные заболевания, риск развития которых в течение пяти лет от начала основного заболевания превышает рубеж в 5% .
В исследование, проведенное в США, было включено 196 больных раком гортани. В данной работе было показано, что выживаемость пациентов с различными стадиями рака гортани различается в зависимости от наличия или отсутствия коморбидности. На первой стадии рака выживаемость составляет 17% при наличии коморбидности и 83% — при ее отсутствии, на второй 14% и 76%, на третьей 28% и 66%, а на четвертой 0% и 50% соответственно. В целом выживаемость коморбидных больных раком гортани на 59% ниже выживаемости больных без коморбидности .
Как видно из последних работ, кроме терапевтов и врачей общей практики с проблемой коморбидности весьма часто сталкиваются и узкие специалисты. К сожалению, они крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологи, офтальмологи, хирурги и другие специалисты зачастую выносят в диагноз лишь «свое» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии «на откуп» другим специалистам. Негласным правилом любого профильного отделения стала консультативная работа терапевта, взявшего на себя синдромальный анализ пациента, а также формирование диагностической и лечебной концепции, учитывающей потенциальные риски больного и его отдаленный прогноз.
Таким образом, влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс.
Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению койко-дней, инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств, способствует увеличению вероятности падений у пожилых больных .
Однако в большинство проведенных рандомизированных клинических исследований авторы включали пациентов с отдельной рафинированной патологией, делая коморбидность критерием исключения. Именно поэтому перечисленные исследования, посвященные оценке сочетания тех или иных отдельно взятых заболеваний, трудно отнести к работам, изучающим коморбидность в целом. Отсутствие единого комплексного научного подхода к оценке коморбидности влечет за собой пробелы в клинической практике. Не может остаться незамеченным отсутствие коморбидности в систематике заболеваний, представленных в Международную классификацию болезней X пересмотра (МКБ-10). Уже один этот факт дает основание к дальнейшему развитию общей классификации болезней.
Несмотря на множество неразгаданных закономерностей коморбидности, на отсутствие ее единой терминологии и продолжающийся поиск новых комбинаций заболеваний, на основе имеющихся клинических и научных данных можно сделать вывод, что коморбидности присущ спектр несомненных свойств, характеризующих ее как неоднородное, часто встречающееся явление, которое увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз больных . Неоднородность же коморбидности обусловлена широким спектром вызывающих ее причин .
Существует ряд правил формулировки клинического диагноза коморбидному больному, которые следует соблюдать практикующему врачу. Основным правилом является выделение в структуре диагноза основного и фоновых заболеваний, а также их осложнений и сопутствующей патологии .
Если больной страдает многими болезнями, то одна из них — основная. Это та нозологическая форма, которая сама или вследствие осложнений вызывает первоочередную необходимость лечения в данное время в связи с наибольшей угрозой жизни и трудоспособности. Основное заболевание само по себе или через осложнения может быть причиной летального исхода. Основным является заболевание, послужившее причиной обращения за медицинской помощью. По мере обследования основным становится диагноз наименее прогностически благоприятного заболевания, при этом прочие болезни становятся сопутствующими .
Основными могут быть несколько конкурирующих тяжелых заболеваний. Конкурирующие заболевания — это имеющиеся одновременно у больного нозологические формы, взаимонезависимые по этиологии и патогенезу, но в равной мере отвечающие критериям основного заболевания.
Фоновое заболевание способствует возникновению или неблагоприятному течению основного заболевания, повышает его опасность, способствует развитию осложнений. Данное заболевание, также как и основное, требует безотлагательного лечения.
Все осложнения патогенетически связаны с основным заболеванием, они способствуют неблагоприятному исходу болезни, вызывая резкое ухудшение в состоянии больного. Именно они относятся к разряду осложненной коморбидности. В ряде случаев осложнения основного заболевания, связанные с ним общностью этиологических и патогенетических факторов, обозначают как сопряженные болезни. В этом случае их необходимо отнести к разряду причинной коморбидности. Осложнения перечисляются в порядке убывания прогностической или инвалидизирующей значимости.
Остальные заболевания, имеющие место у пациента, перечисляются в порядке значимости. Сопутствующее заболевание не связано этиологически и патогенетически с основным заболеванием и считается, что существенно не влияет на его течение.
Наличие коморбидности следует учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения той или иной болезни. Данной категории больных необходимо уточнять степень функциональных нарушений и морфологического статуса всех выявленных нозологических форм. При появлении каждого нового, в том числе маловыраженного симптома следует проводить исчерпывающее обследование с целью определения его причины. Также необходимо помнить, что коморбидность приводит к полипрагмазии, т. е. одновременному назначению большого количества лекарственных препаратов, что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, увеличивает материальные затраты пациентов, а поэтому снижает их комплаенс (приверженность к лечению). Кроме того, полипрагмазия, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, способствует резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов. Эти побочные эффекты не всегда принимаются врачами во внимание, поскольку расцениваются как проявление одного из факторов коморбидности и влекут за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов, замыкая «порочный круг».
Единовременное лечение нескольких болезней требует строгого учета сочетаемости препаратов и досконального соблюдения правил рациональной фармакотерапии, основанной на постулатах Е. М. Тареева «Каждое непоказанное лекарство противопоказано» и Б. Е. Вотчала «Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще».
«Специалист подобен флюсу — полнота его односторонняя », — писала когда-то группа авторов под псевдонимом Козьма Прутков (ага, для тех, кто не знал - К. Прутков это не реальный человек, некогда живший на нашей земле), а потому сегодня назрел вопрос проведения обобщающего фундаментального исследования коморбидности, ее свойств и закономерностей, а также ассоциированных с ней явлений и феноменов — исследования у постели больного и у секционного стола. Итогом этой работы должно стать создание универсального инструмента, позволяющего практическому врачу беспрепятственно и необременительно оценивать структуру, тяжесть и возможные последствия коморбидности, проводить целенаправленное обследование больных и назначать им адекватное лечение.
В структуре полиморфной клинической картины шизофрении можно выделить факультативные по отношению к основным шизофреническим расстройствам клинические компоненты - коморбидные или сопутствующие расстройства. К ним относят агрессивное поведение, депрессии, обсессивно-компульсивные расстройства, алкоголизм, наркоманию. Эти расстройства часто сопровождают шизофрению, но не являются для нее специфичными. В частности, агрессивное поведение входит в состав набора клинических признаков различных психических нозологий: шизофрении, шизоаффективного расстройства, диссоциального расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства и т.д. Другие - депрессии, обсессивно- компульсивные расстройства, алкоголизм, наркомания представляют собой самостоятельные феномены.
Коморбидные расстройства обнаруживают тесную связь с шизофреническим процессом. Агрессивное поведение может быть обусловлено негативно-личностными изменениями, патологией в сфере влечений, галлюцинаторно-бредовыми симптомами. Импульсивносадистическая агрессия обычно является следствием дефицитарных личностных изменений в результате длительно текущего процесса, начало которого приходится на детский возраст. Как правило, она направлена на окружающих - гетероагрессия. Больные импульсивны, негативистичны к близким; агрессия совершается по незначительному поводу или вовсе лишена такового, сопровождается истязаниями, нанесением множественных побоев, попытками удушения. Подобные изменения обнаруживаются, в частности, у лиц, совершивших тяжкие преступления, серийные убийства.
Гетеро- и аутоагрессия (направленная на себя) сверхценнобредового характера возникает под влиянием продуктивной симптоматики. Насильственные действия совершаются либо при подчинении приказам «голосов», либо под влиянием бредовых идей воздействия и преследования, параноидной настроенности к окружающим.
Шизофрении часто сопутствуют депрессии. По данным эпидемиологических исследований ими страдает не менее 50% пациентов в различные периоды заболевания. Депрессивные расстройства могут обнаруживаться уже на начальных этапах развития шизофрении, в дальнейшем определять особенности психопатологической картины психоза и сохраняться длительное время после ослабления основных проявлений болезни (постшизофреническая депрессия). Как правило, депрессия в рамках шизофрении отличается выраженной атипией (не соответствует критериям классической депрессии при биполярном аффективном расстройстве) и плохо распознается из-за внешнего сходства с негативными изменениями. Коморбидная депрессия существенно осложняет течение шизофрении: склонность к затяжному, длительному течению и резистентность к терапии создают благоприятную почву для возникновения на этом фоне пристрастия к алкоголю, наркотическим средствам, аутоагрессивного суицидального поведения и в целом ухудшает социальную адаптацию и качество жизни больных.
В этой связи представляется чрезвычайно важным своевременное выявление депрессий в структуре шизофренических психозов и подключение соответствующих мер лекарственного воздействия - антидепрессантов, нейролептиков, обладающих редуцирующим действием в отношении суицидального поведения (клозапин).
Сочетание шизофрении с обсессивно-компульсивными расстройствами регистрируется по данным различных исследований у 5-26% пациентов. Считается, что симптомы этих заболеваний могут перекрываться, образуя общие симптомокомплексы (феноменологически близки обсессии и бредовые идеи), создавая существенные диагностические трудности. Смешанные «шизообсессивные» состояния сопровождаются более выраженным нарушением социального функционирования, повышенным риском совершения суицидальных попыток, резистентностью к лечению, по сравнению с этими показателями при шизофрении.
Около половины случаев шизофрении осложняются злоупотреблением психоактивными веществами. Это связано с тем, что лица, страдающие психическим заболеванием, в большей мере подвержены к формированию патологического защитного поведения, к которому можно отнести склонность к употреблению психоактивных веществ. Нередко алкоголизм и наркомания являются следствием депрессивного аффекта, тревоги или патологии влечений. Коморбидность наркотической или алкогольной зависимости и шизофрении существенно видоизменяет клиническую картину как шизофренического психоза, так и синдрома зависимости, оказывает неблагоприятное воздействие на их течение и прогноз, увеличивает риск суицидов. Значительную проблему представляет и лечение больных. Пациенты с такой сочетанной патологией требуют особых подходов к терапии, учитывающих необходимость одновременного воздействия на синдром зависимости и психопатологическую симптоматику шизофренического психоза.
Коморбидность при социальной фобии крайне частое явление. Лишь менее трети больных социальной фобией не страдают другими психическими расстройствами.
В большинстве случаев симптомы социальной фобии предшествуют симптомам коморбидных состояний. Это позволяет предполагать, что наличие социальной фобии способствует дебюту коморбидности.
Установлено, что социальная фобия является первичной патологией у 70.9% лиц с коморбидной депрессией, у 76.7% лиц с коморбидной наркоманией и у 85% лиц с коморбидным алкоголизмом.
Следовательно, раннее выявление и лечение социальной фобии помогут предотвратить развитие вторичных форм патологии.
Преобладающие коморбидные состояния
Самыми частыми коморбидными состояниями у больных социальной фобией являются:
Простые фобии (59%)
Агорафобия (44.9%)
Алкоголизм (19%)
Большая депрессия (17%)
Злоупотребление лекарствами (17%).
Существует также связь между социальной фобией и последующим развитием расстройств питания.
Значение коморбидности
Если простая, неосложненная социальная фобия - заболевание, снижающее работоспособность и вводящее больного в дистресс, то коморбидное состояние, несомненно, намного хуже. Лица, страдающие социальной фобией и коморбидными состояниями, по-видимому, находятся в намного более сильном дистрессе и подвержены гораздо более высокому риску серьезных осложнений заболевания.
Например, вероятность суицида при коморбидной социальной фобии намного выше, чем при неосложненном состоянии.
Вероятность совершения суицидальной попытки в течение жизни у больных с коморбидной социальной фобией в 5.73 раз выше, чем в популяции в целом. Суицидальные мысли при коморбидной социальной фобии выражены сильнее, чем при коморбидном паническом расстройстве (34% и 31%, соответственно).
Хотя в большинстве исследований обнаружено, что дебют социальной фобии предшествует развитию любого коморбидного состояния, больные все же чаще получают лекарственную терапию по поводу именно вторичного заболевания.
Из всего числа больных социальной фобией, которые получают лечение, оно направленно именно на фобию лишь у 11.5% пациентов. Страдающие социальной фобией гораздо чаще лечатся по поводу тревоги (34.6%), депрессии (42.3%) или панического расстройства (19.2%).
Коморбидность является не исключением, а, скорее, правилом для больных социальной фобией. Диагноз неосложненной, не коморбидной социальной фобии почти наверняка означает необходимость поиска других психических расстройств.
В тех случаях, когда социальная фобия сочетается с другим заболеванием, важно не отдавать предпочтение одной из форм патологии.
Для социальной фобии описан широкий спектр коморбидных состояний. Они включают:
Агорафобию
Обсессивно-компульсивное расстройство
Паническое расстройство
Большую депрессию
Алкоголизм/алкогольную зависимость
Расстройства питания.
Тот факт, что в большинстве случаев коморбидности социальная фобия, по- видимому, первична, позволяет предполагать, что она может способствовать дебюту другого психопатологического состояния. Раннее выявление и лечение простой социальной фобии могло бы, следовательно, помочь предотвратить коморбидность и тем самым избавить многих больных от большей части нарушений и дистресса.
Больные, страдающие коморбидной социальной фобией, инвалидизируются
в большей степени, чем пациенты с неосложненным заболеванием, и чаще совершают суицидальные попытки.
Немало интересных и необычных терминов знают разные области человеческой жизнедеятельности. Многие из них на слуху, а про какие-то большинство людей даже и не слышали. Например, коморбидность. Это медицинский термин, обозначающий очень интересную сферу профессиональной диагностики и терапии.
История термина
Если идти по пути четкого профессионального словаря, то в медицине есть термин, обозначающий совокупность заболеваний по определенным признакам - коморбидность. Определение это, традиционное для медицины, своими корнями уходит в латинский язык. Именно из него взяты две составляющие - coniunctim и morbus - "совместно" и "болезнь", ставшие основой необычного для простого обывателя термина, обозначающего комплекс хронических заболеваний у одного пациента, каким-то определенным образом связанных между собой.
Такое определение состояния больного рассматривалось еще с самых давних времен, на заре зарождения врачевания болезней. И древние греки, и целители Древнего Востока лечили не само заболевание, как нечто обособленное, а весь организм, страдающий от проявления конкретного недуга. О взаимосвязи нескольких проблем в состоянии здоровья человека, проявляющихся определенными симптомами, а, значит, и о лечении целого комплекса заболеваний, говорили врачи разных поколений. И к настоящему моменту коморбидность - доказанная клинически методика постановки адекватного диагноза и грамотного лечения, способствующая сохранению здоровья.
Сам термин "коморбидность" был предложен в 1970 году американским врачом-эпидемиологом и исследователем Alvan R. Feinstein (А.Р. Фейнштейн). Поначалу это понятие использовалось в основном в клинической эпидемиологии, но с течением времени стало основной научно-исследовательской методикой разных отраслей медицины.
Сочетание болезней
Обращаясь к врачу по поводу конкретной проблемы со здоровьем, человек чаще всего и не подозревает о том, что его состояние вызвано не одной, а целым комплексом проблем. И для многих специалистов при постановке адекватного диагноза становится понятно, что в конкретном случае речь можно вести именно о коморбидности. Но в то же время для других медиков верным направлением диагностирования болезни и назначения лечения будет мультиморбидность, то есть не сочетание заболеваний на патогенетическом уровне, а их наличие по отдельности, что дает общую картину состояния больного на данный момент времени.
Но между тем, для абсолютного большинства практикующих врачей по всему миру именно сочетаемые заболевания становятся наиболее качественным определением диагноза и лечения. Например, коморбидность в кардиологии учитывает помимо двух основных проблем сердечно-сосудистой системы - артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца - еще и проблемы дыхательной и мочевыделительной систем.
В чем причины?
Для медицинской практики коморбидность - это сочетание нескольких взаимосвязанных заболеваний, которыми страдает конкретный человек. П рактикующая медицина сталкивается с особенностью, состоящей в том, что при первичном обращении пациента в специализированное медицинское учреждение речь в абсолютном большинстве регистрируемых случаев ведется об одном конкретном заболевании, по поводу которого назначается лечение. Но вот в многопрофильных стационарах картина кардинально меняется, те же пациенты получают диагноз коморбидности, позволяющий более качественно назначать лечение в соответствии с комплексным видением выявленных патологий. Это связано с тем, что более тщательное наблюдение и обследование больного по разным профилям учитывает все стороны, на основании которых ведется речь о сочетанных заболеваниях:
- анатомическая особенность - близко расположенные друг к другу больные органы;
- единый патогенетический механизм развития заболеваний;
- заболевания имеют одну причинно-следственную связь и объединены единым временным порогом;
- одно заболевание "вытекает" из другого, как осложнение.
Подразумевая наличие у пациента коморбидности, специалист основывает мнение на выявленных или потенциально возможных факторах:
- воспалительный процесс;
- генетическая предрасположенность;
- инфекция;
- метаболические изменения инволютивного или системного характера;
- социальное положение;
- экология региона постоянного проживания;
- ятрогения - ухудшение состояния больного (физического и/или эмоционального по вине медицинского работника).
Как изучается проблема?
На сегодняшнем этапе развития медицины, как науки в разных сферах жизнедеятельности человеческого организма, понятие «коморбидность» - это совокупность заболеваний, связанных между собой патогенетическим механизмом возникновения, развития, проявления. Наблюдение с давних времен за состоянием больного позволило врачам сделать вывод о том, что качественно лечить лишь проявление болезни, без устранения причины ее возникновения, нельзя, к тому же заболевание зачастую возникает не как отдельное поражение органа или системы. На деле болезней несколько, и они между собой взаимосвязаны. Самый точный и древний метод изучения такой сочетанности - аутопсия. Именно посмертное изучение заболеваний, которыми страдал человек, позволило сделать выводы о том, что многие из них протекают совместно, и таким образом выявить наличие коморбидности.
Как подразделяются сочетанные заболевания?
Сочетанные заболевания присутствуют в разных областях медицины. И условно их можно разделить на коморбидность в психиатрии и сочетание клинических внутренних заболеваний. Учеными-медиками взаимосвязанные заболевания изучаются в двух направлениях:
- транссиндромальное - синдромы взаимосвязаны между собой патогенетическими причинами;
- транснозологическое - заболевания, имеющиеся у пациента, не имеют общих патогенетических причин.
Именно такое деление дает возможность дифференцирования сочетанности заболеваний по общим причинам возникновения или же схожим клиническим проявлениям.
Также коморбидность делится на следующие виды:
- причинная;
- осложнённая;
- ятрогенная;
- неуточнённая;
- «случайная» коморбидность.
Диагностика и лечение комплекса заболеваний
Проблемы коморбидности изучаются медициной с разных точек зрения на протяжении многих десятилетий. В последнее время этот вопрос вновь остро поднимается на самых высоких уровнях, ведется потенциальная работа над улучшением диагностики, методов лечения, прогнозирования. Мировая медицина разработала уже несколько методов измерения коморбидности, каждый из которых работает по конкретному направлению. И основная проблема состоит в том, что каждая такая методика может иметь различные результаты для одного и того же больного. В определении наличия коморбидности, а значит прогнозирования летальности или качества жизни пациента, практикующие врачи не имеют единого инструмента, оперирующего конкретными аргументами, позволяющими получать самый точный результат. Именно поэтому все эти методики мало используются в практической терапии различных направлений.
На современном этапе развития медицины коморбидность - это сфера изучения имеющихся заболеваний у одного пациента, взаимосвязанных между собой причинами или симптоматикой, потенциально значимая, но мало применяющаяся на практике из-за отсутствия конкретных алгоритмов работы.
В.С. Ширинский и соавт.
КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА..
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА КЛИНИЧЕСКОЙ
МЕДИЦИНЫ
В.С. Ширинский, И.В. Ширинский
ФГБУ "НИИ клинической иммунологии" СО РАМН, Новосибирск E-mail: [email protected]
COMORBID DISEASES AS AN IMPORTANT PROBLEM OF CLINICAL MEDICINE
V.S. Shirinsky, I.V. Shirinsky
Federal State Budgetary Institution "Research Institute of Clinical Immunology" of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical
Sciences, Novosibirsk
В обзоре данных литературы и материалах собственных исследований обсуждаются некоторые аспекты актуальной проблемы клинической медицины - коморбидности. Приводятся сведения о терминологии, основных видах, способах оценки коморбидности. Анализируются причины развития коморбидных заболеваний, механизмы формирования их особых форм - синтропий. Обосновывается положение о том, что синтропные коморбидные болезни не есть простая сумма отдельных заболеваний. Фенотип заболевания способен изменяться под действием сопутствующего заболевания. Коморбидные болезни могут иметь сходные генетические, эпигенетические, патогенетические механизмы. Подчеркивается, что коморбидные заболевания нацеливают и практического врача и врача, занимающегося научно-исследовательской работой, на холистический (персонифицированный) подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу хронических заболеваний. Впервые предлагается понятие узловой терапии синтропных коморбидных заболеваний, ее патогенетическое обоснование, приводятся примеры эффективности и безопасности применения такого подхода при некоторых полипатиях. Ключевые слова: коморбидность, мультиморбидность, синтропии, системная биология, молекулярные сети, межмолекулярные узлы.
In this article, we review data from the literature and our own data regarding comorbidity which constitutes an important problem in clinical medicine. Comorbidity definitions, main types of comorbidities and comorbidity assessment tools are reviewed. The causative factors of comorbid diseases and the mechanisms of syntropies development are analyzed. We present evidence indicating that syntropies are not a mere sum of several diseases. Phenotype of the disease is subject to change under influence of comorbid conditions. Comorbid diseases may have common genetic, epigenetic and pathogenetic mechanisms. Comorbidity prompts physicians and researchers to apply a holistic (personalized) approach to prevention, diagnosis, and treatment of chronic disease. For the first time, we suggest a strategy of "hub therapy" of syntropic diseases and discuss its rationale resting in new pathogenetic insights. We also provide several examples of successful use of hub therapy in some polypathies.
Key words: comorbidity, multimorbidity, syntropies, systemic biology, molecular networks, molecular hubs.
Крупные достижения фундаментальных исследований в патофизиологии, генетике, иммунологии, патоморфо-логии, фармакологии второй половины двадцатого и начала нынешнего столетий позволили увеличить продолжительность жизни при хронических неинфекционных заболеваниях. Тем не менее, их профилактика и лечение обозначены ВОЗ как приоритетный проект второго десятилетия XXI века, направленный на повышение качества жизни населения мира . Наряду с улучшением ситуации произошло в какой-то мере ожидаемое увеличение числа больных с несколькими хроническими заболеваниями (коморбидность, мультиморбидность, поли-патии и др.). Так, количество больных с пятью и более
коморбидными болезнями увеличилось с 42% в 19881994 гг. до 58% в 2003-2008 гг. .
Наблюдается рост коморбидности с возрастом. Около 80% пожилых людей имеют три заболевания и более . У больных бронхиальной астмой старше 65 лет в 63% случаев выявляют остеоартрит (ОА), в 20% выявляют ишемическую болезнь сердца, инсульт, в 16% -сахарный диабет . У больных коморбидными заболеваниями прогрессивно увеличивается трехлетняя смертность, при двух и более заболеваниях она достигает 82% .
Сохранение такой тенденции ожидается и в будущем, что обоснованно вызвало всплеск интереса к проблеме
полипатий специалистов разного профиля и противоречивые мнения . Так, число публикаций, зарегистрированных в базе данных Medline по ключевому слову "мультиморбидность", возросло с 2000 по 2012 гг. в 4,5 раза , в 2010 г. создано международное научное общество мультиморбидности (International Research Community on Multimorbidity - IRCMo).
На сегодняшний день можно выделить несколько наиболее важных фундаментальных и практических аспектов проблемы коморбидности, которые нашли отражение в ряде публикаций отечественных и зарубежных авторов :
Неудовлетворенность специалистов результатами изучения факторов риска, причин, механизмов развития коморбидных заболеваний, особенностей их фенотипа (патоморфоза);
Клинико-патогенетическая разнородность коморбид-ных заболеваний - от синтропий к дистропиям;
Отсутствие результатов фундаментальных исследований в рамках системной биологии и медицины, затрудняющих создание классификации коморбидных заболеваний и разработку новых форм оказания медицинской помощи этой группе больных;
Несоответствие реалий клинической практики (муль-тиморбидность) результатам клинических испытаний лекарственных препаратов, проведенных на "рафинированных" группах пациентов с одним заболеванием;
Неизбежная полипрагмазия при коморбидных заболеваниях и ее тяжелые последствия, отсутствие научно обоснованных, доказательных подходов к снижению лекарственной нагрузки без увеличения риска безопасности и снижения эффективности лечения.
В рамках одной статьи невозможно осветить все перечисленные междисциплинарные аспекты проблемы коморбидности. Мы видим свою задачу в том, чтобы, используя собственный опыт и данные литературы, коснуться лишь некоторых из них и попытаться привлечь внимание разных специалистов к участию в обсуждении этой проблемы. Сообщение не будет касаться коморбидности при психических расстройствах и изменений психоэмоциональной сферы у соматических больных, хотя первые исследования коморбидности были проведены именно на этих группах пациентов.
Терминология, основные виды, способы оценки коморбидности. Определение коморбидности впервые дал американский врач A.R. Feinstein в 1970 г. Он полагал, что "коморбидность - это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или могущая появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента" . Согласно этой дефиниции одному заболеванию (индексному) отводится центральное положение , а другим - второстепенное место, вследствие которого они могут либо не могут повлиять на течение и лечение основного заболевания. Клинический опыт свидетельствует о том, что все коморбидные болезни влияют на течение и исход друг друга , однако степень этого влияния, вероятно, может быть различной.
Чуть позже появилось другое определение коморбидности: "Коморбидность - сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени вне зависимости от активности каждого из них" . Это определение, несомненно, более удачно, поскольку не ставит индексное заболевание в "привилегированное" положение и подчеркивает принципиально важное положение: коморбидные заболевания возникают вследствие сходства патогенеза. При этой ключевой составляющей нового определения ее авторы упускают одно существенное обстоятельство: выраженность патогенетического сходства может быть различной и колебаться от синтропий к дистропиям .
Следует сказать, что сегодня существует множество синонимов коморбидности (мультиполиморбидность, полипатии, плюрипатология и др.). Однако в литературе чаще применяют термины коморбидность и мультимор-бидность, которые и будут использоваться в работе.
Существует ряд различных способов количественной оценки коморбидности для решения научных и практических задач. Так, система СШ, предложенная в 1968 г., позволяет оценивать бремя болезни . Прогностический индекс Кар1ап-Бе^ет выявляет пятилетнюю выживаемость больных сахарным диабетом (СД) с сопутствующими заболеваниями , а индекс Чарлсон, учитывающий возраст больного, указывает на отдаленный прогноз летальности коморбидных больных .
Выделяют два основных вида коморбидности: транснозологическая (пример - ишемическая болезнь сердца в сочетании с гипертонической болезнью) и транссинд-ромальная (хроническая почечная недостаточность, осложненная анемией). Это разделение во многом условно и не отражает степень патогенетического родства между коморбидными заболеваниями.
Причины развития коморбидных заболеваний, их особые формы - синтропии. Предполагается несколько основных причин развития коморбидных заболеваний , таблица 1.
Необходимо отметить, что механизмы действия перечисленных причин на развитие определенных комор-бидных заболеваний в большинстве случаев изучены недостаточно.
Таблица 1
Причины развития коморбидных заболеваний
Внутренние причины Внешние причины
Генетическая предрасположенность, сходные эпигенетические нарушения Сходные причины и патогенетические механизмы нескольких болезней Одна болезнь как фактор риска развития другой болезни и причина патоморфоза сопутствующей патологии Похожий образ жизни, экологические факторы Сходный социальный статус Единый антигенный состав хронической инфекции Лекарственная коморбидность
В.С. Ширинский и соавт.
КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА...
ных заболеваний, пытаются найти сходства или различия звеньев их патогенеза при коморбидности. Так, частое сочетание в различный возрастной период нескольких аллергических заболеваний: атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма - "аллергический марш", объясняют сходством генов атопии и бронхиальной астмы и общностью иммунопатогенеза.. Известны сходные молекулярно-клеточные механизмы действия курения, способствующие развитию хронических заболеваний легких и ревматоидного артрита, а также их сочетания .
Надо подчеркнуть, что анализ "по аналогии" позволяет делать лишь смелые предположения, и требуются специальные исследования патогенеза отдельных коморбид-ных групп заболеваний, результаты которых могут оказаться самыми неожиданными.
Особое место среди коморбидных заболеваний принадлежит так называемым синтропиям. Впервые их определение дано немецкими исследователями М. Пфаунд-лером и В. фон Зехтом в 1922 г Под "синтропией" авторы понимали "взаимную склонность", "притяжение" двух и более болезней, а "дистропией" - взаимное отталкивание нескольких болезней . Авторы не смогли тогда дать удовлетворительное объяснение механизмам "притяжения" - частого сочетания болезней и "отталкивания" - редкого сочетания болезней. Это удалось сделать в 2008 г. академику В.П. Пузыреву . "Синтропия - это природно-видовое явление сочетания у человека и его ближайших родственников двух и более патологических состояний (нозологий или синдромов), имеющее эволю-ционно-генетическую основу. Синтропии - лишь часть полипатий, они включают этиологически и патогенетически связанные сочетания болезней ("семейство болезней")". Автор в этом определении подчеркивает, что син-тропии не есть все полипатии, а лишь та их часть, которая этиологически и патогенетически связана.
В таблице 2 представлены примеры некоторых синт-ропий, в определенной мере удовлетворяющие предложенному определению и дистропий.
Перечисленные в таблице 2 коморбидные заболевания относятся к группе синтропий предположительно. Они являются, в большей степени, ориентиром на будущие исследования, а не отражением результатов уже про-
Таблица 2
Примеры синтропии и дистропии
Синтропии Дистропии
Ревматоидный артрит (РА) + сис- Сахарный диабет 1-го типа + язвенная
темная красная волчанка (СКВ) = болезнь
Псориатический Туберкулез легких + бронхиальная
артрит астма
СКВ + полимиозит + склеродер-
мия + РА = болезнь Шарпа
Синдром Сар1ап
РА, СКВ+аутоиммунный
тиреоидит
СКВ, РА, псориаз, остеоартрит (ОА)
Атеросклероз и его последствия
Метаболический синдром
веденных работ. Нам представляется, что нынешний этап изучения проблемы коморбидности характеризуется описанием фенотипа коморбидных заболеваний, убеждающих нас в том, что коморбидность есть нечто другое, чем простая сумма клинических, биохимических, иммунологических и других проявлений отдельных заболеваний.
Можно предположить, что сходство звеньев патогенеза, присущие синтропным коморбидным заболеваниям, должны соответствовать основным принципам общей патологии и системной биологии :
Возникновение, развитие и исходы заболеваний человека обусловлены общими закономерностями - типовыми общепатологическими процессами, их взаимными комбинациями;
Свойства биологических систем (эмерджентность) невозможно объяснить только с точки зрения их составляющих.
Необходимо напомнить, что еще в 1981 г., задолго до появления термина "системная биология", основатель Института клинической иммунологии СО РАМН академик В.П. Лозовой писал: "Сопоставление множества параметров (признаков) болезни, выявление взаимосвязей между ними возможно только с привлечением методологии теории систем и кибернетики. При этом интегральные оценки таких сложных систем не сводимы к получению лишь набора параметров. Это качественно новые, пока еще плохо изученные свойства системы" . Сегодня эти новые свойства системы объединяются общим понятием эмерджентность, а ее частным случаем, на наш взгляд, является патоморфоз. Термин "патоморфоз" предложен в 1929 г. немецким врачом Willi Hellpach и предполагает изменение признаков нозологической формы болезни (другой фенотип) под влиянием различных внутренних и внешних факторов (биологических, социальных и др.). Патоморфоз может быть естественным (временная эволюция болезни) и индуцированным ("болезнь - болезнь" при коморбидных заболеваниях, ятрогенный и др.). Необходимо напомнить, что достижение ремиссии при хронических заболеваниях с помощью лекарств есть ни что иное, как контролируемый патоморфоз.
Некоторые механизмы патоморфоза и пути оптимизации лечения при синтропных коморбидных заболеваниях. Каковы возможные механизмы патоморфоза при синтропных коморбидных заболеваниях? Предполагается, что сходный патогенез, присущий синтропным коморбидным заболеваниям, обусловлен участием общих генов подверженности развития отдельных патологических составляющих и формированием конкретной синт-ропии .
Результаты анализа полногеномного скрининга ряда аутоиммунных заболеваний человека (рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, диабет 1-го типа) в сравнении с неаутоиммунными заболеваниями (диабет 2-го типа, шизофрения, лептинзависимое ожирение, гипертония) показали, что 65% положительно ассоциированных локусов группируются неслучайным образом в 18 кластеров, и существует перекрывание локусов подверженности различным аутоиммунным заболеваниями . Сходные закономерности отмечены при эксперимен-
тальных аутоиммунных заболеваниях, и это позволило авторам предположить, что в некоторых случаях клинически различные аутоиммунные заболевания контролируются общими генами предрасположенности.
Помимо генов предрасположенности к коморбидным заболеваниям рассматриваются единые эпигенетические изменения, способствующие их развитию, в частности, нарушение метилирования ДНК. Так, показано наличие диабета 2-го типа в сочетании с остеоартритом , а возникновение сочетания связывают с гипометилирова-нием ДНК в CpG сайтах промоторов ряда белков, играющих важную роль в развитии как диабета, так и остеоар-трита .
Что касается сходства патогенеза коморбидных заболеваний, то его фундаментальной основой является наличие универсальных сетевых процессов, происходящих на геномном и молекулярном уровнях, изменение которых может приводить к поражению различных органов-мишеней . Следует напомнить, что метаболические сети - это группы физически взаимодействующих белков, углеводов, липидов и др., которые функционируют совместно и координированно, контролируя взаимосвязанные процессы в организме. Комплексные сети графически могут быть представлены в виде совокупности узлов (hub), связанных друг с другом ориентированными (фермент - субстрат, ген - белок и др.) и неориентированными ребрами . Выделяют центральные, имеющие большее количество связей, и периферические узлы сети. Причем удаление 5% узлов приводит к распаду сети. Примеры центральных узловых элементов сетей межмолекулярных взаимодействий представлены в таблице 3.
Общим свойством результатов вмешательств на такие узловые элементы при использовании агонистов или антагонистов является плейотропное действие (противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиангиогенное, противоостеопоретическое и др.), приводящее к формированию клинического эффекта не только основного, но и сопутствующих заболеваний.
Таблица 3
Примеры центральных узлов сетей межмолекулярных взаимодействий
Межмолекулярные центральные узлы Эффекты
Глюкокортикоидные рецепторы Рецепторы витамина D PPARa-рецепторы ГМГ КоА-редуктаза Метилтрансфераза ДНК ^ - кВ Провоспалительные Противовоспалительные Иммуномодулирующие Липидкорригирующие ремоделяторы кости Влияние на сист. свертывания крови и др.
N8! Удаление 5% узлов приводит к распаду сети. Модуляторы межмолекулярных узлов используются или разрабатываются для лечения
Примечание: PPARa - рецептор, активируемый пероксисомным пролифера-тором альфа; ГМГ-КоА - 3-гидрокси 3-метилглутарил коэнзим А.
Отсюда определение узловой (hub) терапии. Узловая терапия синтропных коморбидных заболеваний - лечение, направленное на модуляцию измененной активности мишени (рецептор, фермент и др.), выполняющей функцию одновременной регуляции различных путей метаболизма, воспаления, иммунной, свертывающей и противосвертывающей систем и пр. и обеспечивающей многоцелевые фармакологические эффекты (В.С. Ши-ринский, И.В. Ширинский, 2013).
Таким образом, при синтропных заболеваниях возможной альтернативой полипрагмазии является использование "узловой терапии" ("таблетка от всего"). Эффективность, многоцелевое действие, безопасность, фарма-коэкономическое преимущество такого подхода показаны нами ранее при использовании ингибиторов ГМГ -КоА редуктазы статинов у больных РА, псориазом с высоким риском развития атеросклероза , агонис-тов PPARa у больных эрозивным остеоартритом .
Необходимо подчеркнуть, что приведенные примеры успешной узловой терапии коморбидных заболеваний основаны на результатах пилотных клинических испытаний. Результаты внушают оптимизм, однако требуются более масштабные исследования, которые позволят определить место такого подхода в фармакотерапии синтропных полипатий.
Коморбидные болезни - скорее правило, чем исключение, их частота растет с возрастом, они разнородны по этиопатогенезу;
Коморбидные заболевания усиливают бремя состояния больного, ухудшают прогноз, приводят к поли-прагмазии , увеличивают расходы на лечение;
Особые формы коморбидных заболеваний - синтро-пии - имеют сходные генетические, эпигенетические, патогенетические механизмы; их фенотип не есть простая сумма отдельных заболеваний;
Одной из альтернатив неизбежной полипрагмазии при синтропных коморбидных заболеваниях может быть "узловая терапия", эффективность и безопасность которой должны быть доказаны в рандомизированных клинических испытаниях;
Коморбидные заболевания нацеливают врача, ученого на холистический (персонифицированный), а не на болезнь-ориентированный подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу хронических неинфекционных заболеваний человека в рамках системной биологии и медицины.
Литература
1. Арьева Г.Т., Советкина Н.В., Овсянникова Н.А. и др. Коморбидные и мультиморбидные состояния в гериартрии (обзор) // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, № 4. - С. 612619.
2. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека, эпигенетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина // Биосфера. - 2012. - Т. 4, № 1. - С. 76-85.
3. Белялов Ф.И. Проблема коморбидности при заболеваниях
Н.А. Макарова
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ПАТОГЕНЕЗА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ..,
внутренних органов // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3, № 2. - С. 44-47.
4. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. - Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013. - 297 с
5. Верткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность // Леч. врач. -2013. - № 6. - С. 66-69.
6. Верткин А.Л. Румянцев М.А., Скотников А.С. и др. Коморбидность // Consilium medicum. - 2011. - № 2. - С. 10-14.
7. Верткин А.Л., Скотников А.С. Роль хронического аллергического воспаления в патогенезе бронхиальной астмы и его рациональная фармакотерапия у пациентов с полипатией // Лечащий врач. - 2009. - № 4. - С. 61-67.
8. Гамбарян М.Г., Дидковский Н.А., Калинина А.М. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость // Пульмонология. - 2005. - № 3. - С. 69-73.
9. Глазко В.И. Структурная организация генома и теория сетей // Известия Тимирязевской сельхозакадемии. - 2010. -№ 2. - С. 59-65.
10. Денисов Л.Н., Насонова В.А. Курение и ревматические болезни // Научно-практическая ревматология. - 2011. -№ 2. - С. 47-51.
11. Евин И.А. Сложные сети - новый инструмент изучения сложных систем // Сложные системы. - 2012. - № 2. -С. 66-74.
12. Кейт Надаль-Гинард. Когда одно мешает другому - комор-бидность на злобе дня // Новая медицина тысячелетия. -2012. - № 6. - С. 22-24.
13. Коваленко В.Н., Головач И.Ю., Борткевич О.П. Курение и развитие ревматоидного артрита: сложение патогенетического пазла // Украинский ревматологический журнал. -2012. - № 48(2). - С. 5-11.
14. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Функциональное состояние костной ткани у курящих и некурящих больных ХОБЛ // Тер. архив. - 2005. - Т. 77, № 3. - С. 14-18.
15. Клименко В.А., Романова А.С. Почему не удается достигнуть контроля бронхиальной астмы: коморбидные состояния / / Клиническая иммунология. Аллергология. Ифектология. - 2012. - № 2. - С. 8-10.
16. Лазебник Л.Б., Конев Е.В., Дроздов В.Н. и др. Полипрагма-зия: гериартрические аспекты проблемы // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 12. - С. 29-34.
17. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. - Новосибирск: Наука, 1981. - 225 с.
18. Мендель О.И., Наумов А.В., Верткин А.Л. и др. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи // Успехи геронтологии. - 2010. - № 2. - С. 304-313.
19. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека // Новосибирск: Наука. - 1997. - 223 с.
20. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии человека // Медицинская генетика. - 2008. -№ 9. - С. 3-9.
21. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. - М. : Медицина, 1997. - 608 с.
22. Хазов В.С. Доказательная медицина - ступенька вверх по лестнице познания или движение по кругу? // Архив внутренней медицины. - 2012. - № 3. - С. 65-68.
23. Хархарян В.А., Короткий В.Н., Усачева А.Ю. Дермато-респи-раторный синдром: новый взгляд на старую проблему // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 9-15.
24. Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Использование статинов - новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН. - 2009. - № 2. - С. 26-32.
25. Abegunde D., Vita-Finzi L. Preventing chronic diseases: a vital investment. WNO global report. - 2005. - 200 p.
26. Becker K.G., Simon R.M., Baiely-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95. - P. 99799984.
27. Boyd C.M. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for performance // JAMA. - 2005. - Vol. 294, No. 6. - P. 716724.
28. Caughey G.E., Vitry A.I., Cibert A.L. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. - 2008. -Vol. 8. - P. 221.
29. Caughey G.E., RamseayT E.N., Vitry A.I. et al. Comorbid chronic diseases discordant impact on mortality in older people: a 14-year longitudinal population study // Epidemiology Community Health. - 2010. - Vol. 64(12). - P. 1036-1042.
30. De Bosscher K. Vanden Berghe W. Mechanisms of anti-inflammatory action and immunosuppression by glucocorticoids: negative interference of activated glucocorticoid receptor with transcription factors // J. Neuroimmunol. - 2000. - Vol. 109. - P. 16-22.
31. Feinstein A.R. Pre-therapentic classification of comorbidity in chronic diseases // Journal Chronic Diseases. - 1970. - Vol. 23(7). - P. 455-468.
32. Fortin M., Bravo G., Huddon C. et al. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Fam. Med. - 2005. - No. 3. - P. 223-228.
33. Huddon C., Fortin M., Lapointe L. et al. Multimorbidity in medical literature: is it commonly researched? // Can. Fam. Physician. -2005. - Vol. 51. - P. 244-245.
34. Isenberg D.A., Black C. ABC of rheumatology. Raynauds phenomenon scleroderma and overlap syndromes // British Medical Journal. - 1995. - Vol. 310. - P. 795.
35. Kholodenko B.N., Bruggeman F.J., Sauro H.M. Mechanistic and modular approaches to modeling and inference of cellular regulatory netwoks // Systems biology: Definitions and perspectives. - Springler-Verlag, 2007. - P. 143-159.
36. Marti S. Body weight and comorbidity predict mortality in COPD patients treated with oxygen therapy // Eur. Respir. J. - 2006. -Vol. 27, No. 4. - P. 689-696.
37. Miguel A. Comorbidity and mortality in peritonial dialysis // Nephron. - 2002. - Vol. 90, No. 3. - P. 290-296.
38. Puenpatom R.A., Victor T.W. Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analyses of NHANES 111 data // Postgard. Med. - 2009. - Vol. 121. -P. 9-20.
39. Roach H.I., Aigner T. DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target // Osteoarthritis Cartilage. - 2007. - Vol. 15. - P. 128-137.
40. Secht L. Weiteres uber Syntropie kindlicher Krankheitszustande // Eur. J. Pediatr. - 1922. - Vol. 31. - P. 298-313.
41. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Efficacy of simvastatin in plaque psoriases: a pilot study // J. Amer. Academ. Dermathology. -2007. - Vol. 57. - P. 529-531.
42. Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyeova N.Y. et al. Changes in disease activity, cytokine production and proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis after simvastatin treatment // Scand. J. Reumatol. -2009. - Vol. 38. - P. 23-27.
43. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting Nuclear Hormone receptors: PPARalpha agonists as Potential Disease-Modifying Drugs for Rheumatoid Arthritis // Int. J. Rhematol. - 2011. -Vol. 2011. - Article ID 937843, 8 p.
44. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Treatment of erosive osteoarthritis with peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist
45. Van den Akker. Multimorbidity in general practice: prevalence incidence and determinants of cooccuring chronic and recurrent diseases // J. Clin. Epidemiolog. - 1998. - Vol. 51. -P. 367-375.
46. Van Halm V., Peters M., Voskuyl A. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-section study, the CARRE Investigation // Ann. Rheum. Dis. -2009. - Vol. 68. - P. 1395-1400.
47. Weel G. van. Comorbidity and guidelines: conflicting interests // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 550-551.
48. Zhernakova A., van Diemen C.C., Wiymenga C. Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of immune related diseases // Nat. Rev. Genetic. - 2009. - Vol. 10. - P. 43-55.
Поступила 02.12.2013
Ширинский Валерий Степанович, докт. мед. наук, профессор, заведующий лабораторией клинической им-мунофармакологии ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН. Адрес: 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6. E-mail: [email protected] Ширинский Иван Валерьевич, докт. мед. наук. ведущий научный сотрудник лаборатории клинической имму-нофармакологии ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН. Адрес: 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6. E-mail: [email protected]
УДК 616.127 005.4 085.357
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ^TO^^SA ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С УЧАСТИЕМ ЭРИТРОПОЭТИНА
НА. Макарова
ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, Челябинск
E-mail: [email protected]
FUNCTIONAL MODEL OF ISHEMIC HEART DISEASE PATHOGENESIS INVOLVING
South-Ural State Medical University, Chelyabinsk
В статье представлены этапы построения модели многоуровневой регуляции транспорта кислорода к тканям в условиях ишемической болезни сердца (ИБС). Произведено ранжирование механизмов, участвующих в компенсации нарушенной сердечной функции. При различных вариантах течения заболевания определено место эрит-ропоэтина, а также факторы, влияющие на его эффективность. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, эритропоэтин, патогенез.
The article presents the stages of generating the model of multi-level regulation of oxygen delivery in the presence of ischemic heart disease. Ranking of the mechanisms involved in the compensation of abnormal cardiac function was performed. Significance of erythropoietin and the factors modulating its effectiveness was determined for different types of disease.
Key words: ischemic heart disease, erythropoietin, pathogenesis.
Позитивные изменения сердечной функции на фоне применения рекомбинантного человеческого эритропо-этина (рч-эПо) для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) вызвали интерес к биологическим свойствам эндогенного ЭПО. Исследование его эффектов in vivo и в культурах тканей привели к появлению концепции об использовании рч-ЭПО для улучшения тканевой регенерации и восстановления . В ряде клинических исследований на малочисленных группах больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) отмечена эффективность рч-ЭПО в лечении анемии при одновременном применении препаратов железа, что проявлялось уменьшением выраженнос-
ти симптоматики, увеличением переносимости физических нагрузок, повышением качества жизни, снижением числа госпитализаций . Этот благоприятный, но кратковременный эффект подтвержден также двумя крупными метаанализами . Однако в ходе исследования 8ТАМША-НеРТ получены совершенно противоположные данные . Кроме того, зарегистрировано возрастание риска венозных тромбозов и эмболий с повышением уровня гематокрита у больных с систолической сердечной недостаточностью и анемией .
Наряду с применением препаратов рч-ЭПО для лечения ХСН, предпринимались аналогичные попытки и в отношении инфаркта миокарда (ИМ). Однако исследо-